Sono incoraggianti i dati su dimetilfumarato presentati da Biogen Idec (NASDAQ: BIIB) in occasione del 29° Congresso del Comitato Europeo per la Ricerca e il Trattamento della Sclerosi Multipla (ECTRIMS) organizzato a Copenaghen, in Danimarca. Le analisi ad interim dello studio di estensione a lungo termine ENDORSE hanno infatti dimostrato che il dimetilfumarato ha conservato la sua efficacia nel ridurre l'attività della malattia in pazienti trattati per quattro anni. Risultato importantissimo, soprattutto perché la sclerosi multipla è una malattia cronica che prevede delle terapie a lungo termine. Nei pazienti sottoposti a trattamento con dimetilfumarato per un periodo massimo di sei anni e mezzo non è stato osservato alcun nuovo segnale di sicurezza, né alcun peggioramento di quelli preesistenti. Inoltre, un'analisi post-hoc condotta separatamente sugli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM mostra che il dimetilfumarato ha ridotto in modo significativo le recidive di sclerosi multipla (SM) nei pazienti naive al trattamento e ha ritardato la generale progressione della malattia.
“La SM è una malattia cronica: è quindi importante per medici e pazienti sapere che utilizzano un trattamento in grado di offrire un'efficacia che si mantiene sul lungo periodo, accompagnata da un profilo di sicurezza coerente con i dati derivanti dagli studi di fase 3”, ha affermato Doug Williams, vice presidente esecutivo, Ricerca e sviluppo, Biogen Idec. “Queste analisi forniscono informazioni importanti sui benefici offerti dalla notevole efficacia e dal profilo di sicurezza favorevole del dimetilfumarato a un ampio range di pazienti affetti da RRMS: da quelli che iniziano per la prima volta la terapia contro la SM a quelli che sono stati sottoposti a trattamento con dimetilfumarato per un periodo massimo di sei anni e mezzo.”
ENDORSE è uno studio di estensione mondiale, in cieco sul dosaggio, attualmente in corso, volto a determinare sicurezza ed efficacia a lungo termine del dimetilfumarato (240 mg, somministrato due volte al giorno (BID) o tre volte al giorno (TID). I pazienti che per due anni avevano assunto dimetilfumarato negli studi DEFINE e CONFIRM hanno proseguito con la stessa dose nello studio ENDORSE. I pazienti che precedentemente avevano assunto placebo o glatiramer acetato (GA; 20 mg per iniezione sottocutanea giornaliera; solo nello studio CONFIRM) nello studio DEFINE o nel CONFIRM sono stati randomizzati secondo il rapporto 1:1 a dimetilfumarato BID o TID. Tutti i pazienti attualmente arruolati presi in considerazione nelle analisi ad interim avevano completato quattro anni del programma clinico con dimetilfumarato (due anni nel DEFINE o nel CONFIRM più due anni nell’ENDORSE). Alcuni pazienti sono attualmente in terapia con dimetilfumarato da un massimo di sei anni e mezzo.
I risultati ad interim sull'efficacia hanno rivelato che nei pazienti che avevano proseguito per due anni la terapia con dimetilfumarato nello studio ENDORSE si registrava un'efficacia clinica prolungata (misurata in base agli endpoint correlati alle recidive e alla progressione della disabilità), simile a quella osservata dopo due anni negli studi DEFINE e CONFIRM. Questi pazienti hanno inoltre mostrato nei quattro anni di osservazione, una bassa frequenza di lesioni alla RM (in termini di nuove o più estese lesioni iperintense in T2, di nuove lesioni ipointense in T1, non captanti gadolinio e di lesioni captanti il gadolinio (Gd+).
I pazienti inizialmente randomizzati a placebo o GA negli studi DEFINE o CONFIRM poi sottoposti a trattamento con dimetilfumarato nello studio ENDORSE hanno mostrato outcomes clinici e di RM simili a quelli osservati negli studi registrativi con il trattamento con dimetilfumarato. “I nuovi dati presentati confermano ulteriormente il profilo del farmaco evidenziato dagli studi di fase 3” – ha dichiarato il professor Carlo Pozzilli, Direttore del Centro di Sclerosi Multipla dell’Ospedale Sant’Andrea di Roma, centro italiano coinvolto nei trial clinici sul dimetilfumarato. – “Pertanto il trattamento si propone come una nuova terapia orale per la Sclerosi Multipla (SM) che associa un’efficacia clinica rilevante e un favorevole profilo di sicurezza a un meccanismo d’azione innovativo, differente rispetto a quelli degli altri farmaci attualmente disponibili per il trattamento della SM”.
ENDORSE Analisi ad interim degli outcome di sicurezza
Il profilo di sicurezza del dimetilfumarato osservato nello studio ENDORSE era in linea con i dati favorevoli riportati negli studi registrativi DEFINE e CONFIRM. Negli studi DEFINE e CONFIRM non sono emersi nuovi segnali di sicurezza nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con dimetilfumarato. Il follow-up sulla sicurezza è stato effettuato nei pazienti che avevano ricevuto il trattamento per un periodo massimo di sei anni e mezzo.
Gli eventi avversi più comuni riscontrati in pazienti che sono passati a dimetilfumarato dal placebo o da GA sono flushing (arrossamento cutaneo e/o vampate di calore) ed episodi gastrointestinali (GI), la cui incidenza è stata in genere simile a quella osservata negli studi DEFINE e CONFIRM. Nei pazienti che sono in trattamento con dimetilfumarato da un massimo di sei anni e mezzo, gli eventi avversi più comuni sono stati le recidive della SM e rinofaringite (il comune raffreddore).
Analogamente a quanto osservato negli studi registrativi con il trattamento con dimetilfumarato, nei pazienti che nello studio ENDORSE sono passati a dimetilfumarato la conta linfocitaria media si è ridotta nel primo anno di trattamento per poi raggiungere una stabilizzazione. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento con dimetilfumarato nello studio ENDORSE, la conta linfocitaria media era in genere stabile e la conta media era nei limiti della norma in tutti gli intervalli temporali testati.
Inoltre, coerentemente con i dati provenienti dagli studi registrativi, non è stato rilevato un aumento del rischio di infezioni gravi (comprese infezioni opportunistiche) o tumori maligni nei pazienti che proseguivano o che iniziavano il trattamento con dimetilfumarato. Nel complesso, in nessun gruppo di trattamento è stato registrato un aumento del rischio di disfunzione renale o di eventi avversi epatici.
“Nel decidere quale trattamento utilizzare nella SM è necessario considerare contemporaneamente e soppesare efficacia e sicurezza: è quindi incoraggiante osservare come finora il profilo positivo del dimetilfumarato osservato negli studi DEFINE e CONFIRM permanga nello studio clinico ENDORSE ” – ha affermato Ralf Gold, M.D., professore e direttore del dipartimento di neurologia dell'ospedale San Giuseppe, Università della Ruhr di Bochum, Germania. – "I risultati dell'analisi ad interim sullo studio ENDORSE confermano, sul lungo periodo, gli outcome che abbiamo precedentemente osservato con dimetilfumarato e forniscono importanti informazioni per medici e pazienti."
DEFINE e CONFIRM Efficacia clinica nei pazienti naive al trattamento
Un'analisi post hoc sugli studi di fase 3 DEFINE e CONFIRM ha valutato l'efficacia del dimetilfumarato in pazienti naive al trattamento con “Disease Modifying Teraphies”, con diagnosi di SMRR fatta nell'anno che precedeva l'arruolamento negli studi.
I risultati mostrano che a due anni, rispetto al placebo, il dimetilfumarato BID ha ridotto il tasso annualizzato di recidive (ARR) del 56% (p<0,0001) e il rischio di recidive del 54% (p<0,0001).
Inoltre, in questa popolazione di pazienti, il dimetilfumarato BID ha ridotto del 71% (p<0,0001) il rischio a due anni di progressione della disabilità confermata a 12 settimane, misurata tramite Expanded Disability Status Scale (EDSS), e ha avuto un significativo effetto positivo sugli outcomes di risonanza magnetica.
