Viaggio nella fabbrica dei farmaci su misura

In un contenitore per spedizione di circa 33 chili, una scatola di 56 centimetri per 70, sono contenuti, immersi in azoto liquido, pochi millilitri di cellule. Per la precisione, pochi millilitri di un farmaco personalizzato, destinato a un singolo paziente, prodotto in un processo altamente tecnologico della durata di circa due settimane. La scatola è pronta per partire dall’aeroporto di Amsterdam e raggiungere il paziente da cui tutto è partito. 

Quest’anno Gilead ha offerto la possibilità a ematologi, farmacisti ospedalieri e giornalisti di visitare il proprio stabilimento europeo di produzione di cellule Car-T. Nel 2020 l’azienda ha fatto la scelta strategica di costruirlo a poche centinaia di metri da Amsterdam-Schiphol, secondo aeroporto d’Europa per numero di voli diretti e rotte globali disponibili, al fine di accorciare i tempi di ricezione e invio del farmaco, destinato a pazienti per i quali il tempo è vita.

Nel sito vengono prodotte le Car-T axicabtagene ciloleucel (axi-cel) e brexucabtagene autoleucel (brexu-cel): entrambe prendono di mira l’antigene CD19, presente sulle cellule tumorali. Axi-cel è indicato principalmente per il trattamento di forme aggressive di linfoma non-Hodgkin (LNH) a cellule B e del linfoma follicolare recidivante o refrattario. Brexu-cel per il linfoma mantellare recidivante o refrattario e per la leucemia linfoblastica acuta a precursori di cellule B recidivante o refrattaria. Le cellule che escono da qui sono destinate a circa 600 centri, dislocati in 24 Paesi nel mondo.

La visita a uno stabilimento Car-T è un’esperienza unica, perché il processo è molto diverso da quello della farmaceutica tradizionale. I prodotti convenzionali sono fabbricati a partire da una materia prima, da un principio attivo, attraverso un processo standardizzato alla fine del quale si ottiene un grande numero di dosi. 

Nel caso delle Car-T invece ogni singolo trattamento è personalizzato. La materia prima sono i linfociti T del paziente stesso, che vengono prelevati in ospedale (il processo si chiama aferesi) e inviati al sito dove gli specialisti li modificano geneticamente per renderli più efficaci nel combattere il tumore e poi ne favoriscono la crescita e la moltiplicazione. Quando sono abbastanza numerosi vengono prelevati, congelati in azoto liquido e inviati in ospedale, in centri certificati dove i biologi sanno come scongelare le cellule per infonderle nuovamente nel paziente.

Una lunga formazione

Lo stabilimento è dedicato per metà alla logistica e per metà alla manifattura. Nessuna operazione, neanche la più banale, come la stampa delle etichette per il prodotto, è lasciata al caso. Serve un sistema precisissimo per essere sicuri che le Car-T del paziente siano identificate correttamente: i documenti da allegare al prodotto devono essere sterili, per entrare nelle camere bianche (clean rooms) in cui il farmaco viene prodotto. Quindi anche per questo primo step, davanti al computer, gli addetti ai lavori indossano guanti e lavorano in una stanza dedicata, completamente disinfettata, nella massima concentrazione.

Nel sito lavorano 400 persone dedicate al processo di manufacturing. Prima di poter entrare nel processo vero e proprio, tutti passano per un lungo periodo di formazione. “Mi hanno colpito molto (e ho provato anche un po’ di invidia per) tutti gli aspetti di formazione del personale destinato al lavoro nelle camere bianche”, commenta Emanuela Omodeo Salè, Direttore della Struttura Complessa di Farmacia presso l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO) e il Centro Cardiologico Monzino di Milano, dopo la visita. Per tre mesi gli addetti sono addestrati in un laboratorio dedicato che simula la camera bianca e in cui possono esercitarsi a compiere tutti i gesti necessari alla produzione. “A questo periodo seguono altri tre mesi in un ambiente classificato ma sotto la supervisione di un tutor che verifica lo stato di apprendimento. In tutto questo processo vengono garantiti e mantenuti alti standard di qualità”, aggiunge. 

Le clean rooms

Nelle clean rooms avviene la manipolazione delle cellule a partire dal materiale aferetico (circa 30 mL di sangue del paziente). Le dimensioni dei macchinari, al lavoro sette giorni su sette, 24 ore al giorno, sono piccole rispetto a quelle degli stabilimenti tradizionali che producono grandi quantità.

Il personale sa come indossare la tuta per conservarne la sterilità e come muoversi sotto il flusso laminare di aria che mantiene gli ambienti incontaminati: lentamente e con le mani rivolte verso l’alto. Sa anche come limitare al minimo la comunicazione durante le ore di lavoro. In assenza di automazione, per ridurre il rischio di errore umano, si procede sempre in coppia: uno fa e l’altro controlla. E in ogni singola fase del processo una piccola porzione di prodotto viene inviata in un laboratorio dedicato al controllo qualità. 

Ridurre i tempi di consegna

Tutto il processo dura una decina di giorni: il numero dipende dalle cellule che crescono a velocità un po’ diverse tra loro. E alla fine, dopo gli ultimi controlli di qualità, il farmaco viene congelato a -150 gradi e inscatolato per prendere il volo. 

Il tempo mediano di consegna nell’Unione Europea è di 17 giorni, una sorta di record per questo genere di terapia. Come sottolinea Omodeo Salè, è importante che anche il processo a monte dell’aferesi sia più rapido, con una tempestiva identificazione del paziente. Le aziende continuano a lavorare per ridurre ulteriormente i tempi di produzione, che sono anche tempi di attesa di un paziente affetto da una malattia aggressiva. “Le visite a stabilimenti come questi per noi addetti ai lavori sono importanti, ci permettono di vedere come si lavora, quale investimento viene fatto in termini di sicurezza e produzione dell’innovazione”.

“La terapia con cellule Car-T ha cambiato la prognosi dei pazienti con linfoma aggressivo e mi rendo conto che le caratteristiche delle cellule sono principalmente legate al processo di produzione stesso”, commenta Alice Di Rocco, Professore Associato di Ematologia all’Università Sapienza e Dirigente Medico al Policlinico Umberto I. “Di recente ho avuto il piacere di visitare la cell factory di Amsterdam, dove vongono prodotti axi-cel e brexu-cel, e quindi di vedere cosa accade nel periodo di attesa del paziente. Il processo di manifattura, la qualità del prodotto cellulare, impattano sull’efficacia, che è sorprendente in termini di ottenimento di risposte complete e di sopravvivenza”. La riduzione dei tempi di produzione, nota l’esperta, “porta a una riduzione della necessità di ricorrere alla terapia ponte, che dovrebbe garantire il controllo della malattia aggressiva finché non si somministrano le Car-T. Questo è uno dei più grandi vantaggi nel processo di produzione di axi-cel e brexu-cel per pazienti con linfoma a grandi cellule B o linfoma mantellare”, commenta. “Inoltre la visita del sito mi ha anche fatto comprendere maggiormente l’importanza di un’organizzazione fatta di personale altamente specializzato, che contribuisce a mantenere un’elevata efficienza del processo produttivo, con un tasso di successo del 97% nella produzione dei prodotti aferetici”.

L’innovazione, da sola, non basta

Axi-cel è indicato a partire dalla seconda linea di trattamento ed è stato scientificamente e solidamente dimostrato che le terapie Car-T sono più efficaci se somministrate precocemente, perché le cellule sono più performanti e il tumore è più suscettibile ai trattamenti. Si sta anche esplorando l’uso in prima linea.

In occasione della visita allo stabilimento, Natacha Bolaños, Head of Membership and Alliances di Lymphoma Coalition, una rete globale di organizzazioni di pazienti, ha sottolineato che,a livello globale, su 10 pazienti eleggibili alla terapia solo 2 o 3 vengono identificati come idonei e indirizzati a un centro specializzato Car-T, spesso a causa di ritardi per motivi geografici (di luogo di residenza del paziente rispetto al centro), logistici, di autorizzazione al rimborso. Tutto tempo che il paziente perde.  

Da Gilead fanno sapere che gli investimenti in innovazione sono continui e orientati su più fronti: una terza generazione di prodotti autologhi e nuove piattaforme per colpire più antigeni tumorali per rendere maggiormente efficace il controllo di malattia. Ma l’innovazione da sola non è sufficiente per realizzare il pieno potenziale di questi trattamenti. I sistemi sanitari devono evolversi di pari passo con la scienza: identificare più precocemente i pazienti, creare percorsi di invio tempestivi ai centri, armonizzarli e accelerarli. 

Un sempre più ampio accesso alle terapie ad alto livello tecnologico, con un impatto sulla vita dei pazienti, richiede un lavoro sincrono di tutti gli attori del sistema: aziende farmaceutiche, istituzioni, specialisti clinici e associazioni pazienti.