Una fusione anomala tra due geni, che non è presente nei genitori ma può avvenire durante lo sviluppo fetale, è all’origine di un’alterazione genetica che blocca la crescita di cellule potenzialmente tumorali. Tale blocco rende al contempo tali cellule più resistenti al normale ricambio e rinnovamento dei precursori dei linfociti, creando di fatto una lunga fase “pre-leucemica” silente.
È quanto emerge dai risultati, pubblicati sulla rivista scientifica Cell Death Discovery, di uno studio condotto da un gruppo di ricercatori di Fondazione Tettamanti e Università di Milano-Bicocca, con la collaborazione dell’Università di Padova. Un’attività di ricerca svolta nel contesto della convenzione con la Fondazione Irccs San Gerardo dei Tintori per lo svolgimento di progetti di ricerca congiunti.
I risultati aprono la strada a possibili strategie per colpire queste cellule prima che evolvano in leucemia conclamata o causino recidive.
In molti casi la leucemia linfoblastica acuta a precursori B è associata a un’alterazione cromosomica che porta due geni, normalmente separati, a unirsi. Il risultato è una proteina anomala che altera il funzionamento delle cellule del sangue, non ancora tumorali, e per questo rappresenta uno dei primi eventi molecolari nella storia naturale della malattia.
Le cellule non proliferano rapidamente, ma riescono a persistere nel midollo osseo per periodi più lunghi del normale. Aumentano così nel tempo le probabilità che tali cellule acquisiscano ulteriori alterazioni genetiche in grado di portare alla leucemia. Inoltre, diventano un potenziale serbatoio biologico di cellule potenzialmente tumorali anche dopo una diagnosi e i trattamenti terapeutici, contribuendo alla comparsa di recidive.
“Quest’alterazione cromosomica – spiega la ricercatrice Denise Acunzo autore dell’articolo – è presente nel 2-5% dei neonati sani, ma solo una piccola parte dei portatori (circa l’1%) sviluppa effettivamente la leucemia prima dell’età adulta”.
“Questo studio – aggiunge Mayla Bertagna, autore dello studio – ci aiuta a comprendere meglio come le cellule pre-leucemiche riescano a sopravvivere per anni nel midollo osseo prima della comparsa della malattia”.
Come ha precisato Chiara Palmi, project leader di Fondazione Tettamanti: “Si tratta di capire come fanno queste cellule a resistere e nascondersi nel midollo osseo. Queste cellule possono infatti permanere a lungo nel midollo osseo dei pazienti e ulteriori alterazioni genetiche possono essere responsabili della ricaduta di malattia, anche a molti anni di distanza”
“Questo studio – commenta Giovanni Cazzaniga, professore associato di Genetica medica presso l’Università di Milano-Bicocca, responsabile dell’Unità di ricerca di genetica della leucemia presso la Fondazione Tettamanti – si inserisce nel contesto dello studio della pre-leucemia, ovvero di cosa succede nella fase di latenza tra i primi eventi molecolari che definiscono la cellula pre-leucemica e la manifestazione clinica della malattia. La latenza tipica è di 2-5 anni, ma in alcuni casi dura fino all’adolescenza. In prospettiva riuscire a eliminare queste cellule potrebbe contribuire sia a ridurre il rischio di recidive nei pazienti sia, più ambiziosamente, ad aprire la strada a strategie di prevenzione della leucemia. È fondamentale – conclude – continuare la ricerca per confermare il potenziale clinico di queste strategie e tradurre i risultati sperimentali in nuove applicazioni terapeutiche”.
Lo studio Per studiare cosa accade nelle primissime fasi della leucemia, i ricercatori hanno analizzato cellule murine di precursori di linfociti B, in cui la fusione tra i due geni può essere inserita artificialmente. Hanno inoltre studiato altri topi di laboratorio geneticamente modificati, in cui la stessa alterazione è espressa nelle cellule ematopoietiche staminali. I ricercatori hanno così osservato che l’alterazione genetica attiva un particolare stato biologico, noto come “senescenza indotta da oncogene”. Generalmente tale stato è considerato un meccanismo di difesa dell’organismo, perché blocca la proliferazione cellulare e ostacola la trasformazione tumorale. In questo contesto, tuttavia, la senescenza assume un ruolo diverso e di fatto opposto: le cellule pre leucemiche smettono di dividersi, ma acquisiscono una maggiore resistenza all’apoptosi, il processo di morte cellulare programmata. Riescono così a sopravvivere anche in presenza di stress genetici che normalmente porterebbero all’eliminazione delle cellule alterate.
I ricercatori hanno esplorato possibili strategie per eliminare le cellule pre-leucemiche: in particolare hanno valutato la possibile efficacia di alcune molecole chiamate senolitiche, ossia farmaci in grado di colpire selettivamente cellule in stato di senescenza. Alcuni di questi composti sono riusciti a indurre la morte delle cellule con l’alterazione cromosomica, sfruttando caratteristiche tipiche del loro stato biologico.
