Nitrosammine nei farmaci. La strategia europea che ha evitato una crisi sanitaria e garantito la sicurezza dei pazienti

Nel 2018, un allarme sanitario ha scosso l’intero settore farmaceutico europeo: la scoperta di impurità di nitrosammine – composti chimici potenzialmente cancerogeni – in medicinali ad uso umano. Questo evento ha innescato un’articolata risposta da parte del European Medicines Regulatory Network (EMRN), che comprende l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA), le Autorità Competenti Nazionali e la Commissione Europea. Il recente report dell’EMA, datato 8 luglio 2025, traccia un bilancio dettagliato di quanto fatto, evidenziando un approccio strutturato e scientificamente solido, che ha permesso di tutelare la salute pubblica garantendo al contempo la continuità terapeutica.

La crisi è iniziata con il rilevamento di nitrosammine in farmaci appartenenti alla classe dei sartani (impiegati per l’ipertensione), in particolare nel valsartan. L’EMA ha avviato una revisione ai sensi dell’Articolo 31 della Direttiva 2001/83/CE, estendendola successivamente ad altri principi attivi della stessa classe. Parallelamente, nel 2019 è emersa la contaminazione della ranitidina con NDMA (N-nitrosodimetilammina), che ha portato alla sospensione delle autorizzazioni all’immissione in commercio.

Nel settembre dello stesso anno, il CHMP (Comitato per i Medicinali per Uso Umano) ha avviato una revisione di portata più ampia secondo l’Articolo 5(3) del Regolamento 726/2004, estesa a tutti i medicinali contenenti sostanze attive chimiche, e in seguito anche a quelli biologici. È in questo contesto che nasce la Call for Review (CFR), con cui l’EMA ha chiesto alle aziende titolari di AIC (MAHs) di eseguire una valutazione strutturata del rischio legato alla presenza di nitrosammine.

Per coordinare l’attuazione delle raccomandazioni dell’Articolo 5(3), è stato istituito il Nitrosamine Implementation Oversight Group (NIOG), con il compito di monitorare la compliance, aggiornare le linee guida e mantenere un dialogo costante con le parti interessate, in particolare l’industria farmaceutica.

Il processo previsto dal CFR si articola in tre fasi: valutazione del rischio, test confermativi e, se necessario, misure di mitigazione. Sono stati definiti limiti di assunzione accettabile (AI) per ciascun tipo di nitrosammina, utilizzando standard internazionali (ICH M7(R1)) basati su esposizione a lungo termine. In assenza di dati tossicologici specifici, è stato introdotto un limite generico di 18 ng/giorno.

Nel 2023, l’EMA ha adottato due strumenti scientifici cruciali: l’approccio di categorizzazione della potenza cancerogena (Carcinogenic Potency Categorization Approach, CPCA) e il test Ames potenziato (Enhanced Ames Test, EAT), utili per valutare nuovi tipi di nitrosammine (in particolare le NDSRI, derivanti dalla struttura stessa del principio attivo).

Dal punto di vista tossicologico, le nitrosammine sono classificate come probabili cancerogeni per l’uomo. Tuttavia, l’EMA sottolinea che i livelli rilevati nei medicinali non comportano un rischio clinico significativo. Il lavoro del Nitrosamine Safety Oversight Expert Group (NS-OEG) ha permesso di stabilire oltre 170 limiti di AI specifici, contribuendo a una gestione personalizzata e fondata sull’evidenza.

Sul versante della qualità, le aziende sono state chiamate a rivedere i processi di produzione, l’origine delle materie prime e le formulazioni per prevenire la formazione di nitrosammine. La sorveglianza di mercato è stata rafforzata grazie a un programma europeo coordinato dall’EMA e dall’EDQM, che ha incluso test specifici eseguiti dagli OMCL (Official Medicines Control Laboratories) e ispezioni mirate presso i siti produttivi.

Il dialogo con pazienti, operatori sanitari e industria è stato costante. L’EMA ha garantito trasparenza e aggiornamenti attraverso i propri canali ufficiali e con incontri periodici del NIOG-IP. A livello globale, la collaborazione con altre autorità regolatorie si è consolidata attraverso il Nitrosamine International Steering Group (NISG) e il Nitrosamines International Technical Working Group (NITWG), al fine di armonizzare approcci e standard normativi.

Durante la riunione plenaria dell’ICH del giugno 2024, è stata decisa la redazione di un addendum alla linea guida ICH M7, specificamente dedicato alle nitrosammine. Il documento – previsto per il 2028 – fornirà indicazioni armonizzate a livello globale su aspetti tossicologici e, potenzialmente, anche qualitativi.