Aterosclerosi. Scoperto l’enzima chiave dell’infiammazione

(Reuters Health)  – Siamo stati sorpresi di scoprire che esiste una connessione diretta nei macrofagi tra l’utilizzazione del glucosio e la funzione infiammatoria”, ha detto Cornelia M. Weyand della Stanford University School of Medicine in California e autrice principale dello studio. “Siamo stati ugualmente sorpresi di scoprire che il difetto sta in un’eccessiva utilizzazione del glucosio”, ha ribadito.
 
“Le cellule mostrano una upregulation della loro glicolisi interna e sono principalmente i trasportatori del glucosio a mostrare questa upregulation. Così, i macrofagi dei pazienti trasportano all’interno delle cellule grandi quantità di glucosio, una condizione di disordine che, con la produzione di radicali liberi in eccesso, mette i mitocondri sotto stress . Il risultato finale è una sovrapproduzione di IL-6, che supporta una sindrome infiammatoria cronica sempre attiva”. I macrofagi M1 dei tessuti infiammatori, svolgono un ruolo chiave nella formazione e nella destabilizzazione delle lesioni aterosclerotiche, ma il ruolo dei segnali microambientali circostanti e diretti contro le anomalie delle cellule locali, nella genesi di questi macrofagi patogeni, è ancora sconosciuto. Il team di Weyand ha dimostrato, per la prima volta, che i monociti di pazienti con malattia coronarica (CAD) sono impegnati nella produzione di citochine pro-infiammatorie e che la maggior parte delle anomalie rilevate persistono una volta che queste cellule si differenziano in macrofagi. Lo studio ha dimostrato che la produzione di citochine in eccesso nei macrofagi dei pazienti CAD è selettiva per IL-6 e IL-1beta, mentre la produzione di TNF-alfa è indistinguibile sia nei pazienti CAD che nei controlli.

I ricercatori hanno anche dimostrato che il fenotipo infiammatorio dei macrofagi presenti nella CAD corrisponde allo stato oligomerico dell’enzima glicolitico PKM2, la cui dimerizzazione comporta una over-utilizzazione del glucosio, che a sua volta conduce a un’eccessiva formazione delle specie reattive dell’ossigeno (ROS) e, infine, alla trascrizione di IL-6 e IL-1beta. La reattività iperinfiammatoria dei macrofagi è così radicata all’eccesso della disponibilità di sostanze nutritive, e questo è compatibile con le interazioni gene-ambiente che alla fine portano a danneggiare le risposte immunitarie dell’ospite.

Le prospettive cliniche
Weyand ha spiegato che, a questo punto, si possono ipotizzare tre tipi di interventi efficaci: prelevando il glucosio in forma dimerica (2-DG); tenendo PKM2 in forma tetramerica con una piccola molecola chiamata ML265 e bloccando l’attivazione macrofagica (STAT3) con una piccola molecola “Stattic” che agisce da inibitore. “Interferire con il percorso glucosio-ROS-PKM2-STAT3 offre l’opportunità di smorzare l’attività infiammatoria dei monociti e dei macrofagi e ci permette di sviluppare nuove strategie anti-infiammatorie”, ha detto Weyand. “Nessuno dei farmaci attualmente disponibili persegue questi obbiettivo. Ma la promessa della comprensione di questo percorso è che fornisce molteplici punti di intersezione per distruggere la capacità cellulare iperinfiammatoria.”

“La comprensione dei meccanismi attraverso i quali monociti e macrofagi infiammatori possono alimentare le loro cattive abitudini ha implicazioni non solo per i pazienti con malattia coronarica, ma per molti altri pazienti”, ha concluso Weyand. “Ovviamente, questo potrebbe essere un percorso importante per i pazienti con il diabete. Abbiamo dati preliminari che mostrano che anche l’ipertensione è associata a una produzione in eccesso di IL-6 da parte dei macrofagi e su questo stiamo lavorando”. “In fine”, ha aggiunto, “è noto da tempo che i pazienti con condizioni infiammatorie croniche (ad esempio, l’artrite reumatoide, lupus sistemico, etc.) hanno un alto rischio di accelerazione della malattia coronarica. Noi esamineremo se è proprio questo lo stesso percorso che rende questi pazienti suscettibili a una più rapida progressione della CAD”.

Fonte: J Exp Med 2016

Will Boggs MD

(Versione italiana Quotidiano Sanità/Popular Science)