Al via presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele (OSR) di Milano e l’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù (OPBG) di Roma uno studio clinico di terapia genica di fase IIb per pazienti (adulti e pediatrici) con beta-talassemia trasfusione-dipendente, sponsorizzato dalla Fondazione Telethon e dall’Ospedale San Raffaele. L’obiettivo, spiega una nota del Bambin Gesù, sarà valutare profilo di sicurezza ed efficacia di una versione ottimizzata dell’approccio messo a punto all’Istituto San Raffaele-Telethon per la Terapia Genica (SR-Tiget) di Milano e già oggetto di una precedente sperimentazione.
Che cos’è la beta talassemia
La beta-talassemia è una malattia genetica ereditaria del sangue causata dalla ridotta o assente produzione delle catene beta dell’emoglobina, proteina fondamentale per il trasporto dell’ossigeno ai tessuti. Le persone con forme trasfusione-dipendenti devono sottoporsi a trasfusioni regolari per tutta la vita e a terapie continuative per contrastare l’accumulo di ferro: alla lunga, il trattamento trasfusionale, pur salvavita, può provocare danni a diversi organi principalmente dovuti al sovraccarico di ferro e limitare, quindi, la qualità di vita.
Attualmente, il trapianto di cellule staminali emopoietiche da donatore compatibile è un’opzione terapeutica curativa, ma è praticabile solo in una minoranza dei pazienti ed è associato ad alcuni rischi. Da poco è, inoltre, disponibile in Italia, per specifiche categorie di pazienti, una terapia basata su cellule staminali ematopoietiche corrette con l’editing genetico. L’avvio di questo studio si inserisce, quindi, in un contesto in cui alcune terapie avanzate già autorizzate per la beta-talassemia presentano limitazioni legate all’età dei pazienti, a specifiche caratteristiche genetiche o alla disponibilità del trattamento.
Lo studio clinico
Il nuovo protocollo rappresenta l’evoluzione di quello dello studio clinico pilota avviato nel 2015 da Fondazione Telethon e OSR, che prevedeva la correzione con un vettore lentivirale delle cellule staminali ematopoietiche prelevate dai pazienti. In quello studio (NCT02453477), alcuni pazienti avevano ottenuto una riduzione del fabbisogno trasfusionale e, in alcuni casi, una duratura indipendenza dalle trasfusioni (vedi Marktel et al, Nature Medicine 2019).
Alla luce dei dati ottenuti, i ricercatori dell’SR-Tiget hanno ottimizzato il processo di preparazione delle cellule riducendo il tempo di coltura e aumentando l’efficienza della correzione genica, ottenendo così un maggior numero di cellule corrette capaci di attecchire stabilmente e produrre livelli adeguati e duraturi di emoglobina funzionale.
Il nuovo studio (BTHAL-FT007-01) si svolgerà presso OSR e OPBG, Istituzione quest’ultima che ha già coordinato il protocollo di trattamento basato sul gene editing, e coinvolgerà complessivamente nove pazienti di età compresa tra 3 e 35 anni. In una prima fase saranno trattati tre pazienti adulti; successivamente, dopo una valutazione indipendente dei dati di sicurezza ed efficacia, il trattamento sarà esteso ad altri sei pazienti, inclusi bambini e adolescenti.
La collaborazione ne accademica
Le cellule staminali saranno raccolte presso i centri clinici partecipanti, mentre la produzione centralizzata del farmaco sperimentale sarà effettuata presso l’Officina Farmaceutica di OPBG dedicata alle terapie avanzate. La realizzazione del prodotto in un contesto accademico rappresenta un elemento distintivo del progetto ed è frutto della collaborazione fra Fondazione Telethon, il Process Development Lab di SR-Tiget e l’Officina Farmaceutica di OPBG, che hanno fruito del supporto di finanziamenti nell’ambito del Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza (PNRR), in particolare nell’ambito dell’RNA & Gene Therapy National Research Center (area M4C2, Spoke 10 “Pre-clinical Development, GMP Manufacturing and Clinical Trials of GTMP”).
Valutare l’indipendenza trasfusionale e ampliare le opzioni terapeutiche
Lo studio valuterà se la terapia permetterà di raggiungere l’indipendenza trasfusionale, cioè l’assenza di necessità di trasfusioni per almeno 12 mesi consecutivi dall’infusione. Saranno, inoltre, valutati la sicurezza del trattamento, il grado di attecchimento delle cellule corrette geneticamente, la riduzione del sovraccarico di ferro e più in generale la qualità di vita dei pazienti e delle loro famiglie.
I partecipanti saranno monitorati per due anni dopo il trattamento e successivamente inseriti in un programma di follow-up a lungo termine, previsto per le terapie avanzate, che consentirà di continuare a valutarne efficacia e sicurezza fino a 15 anni dall’infusione.
“Dietro ogni studio clinico – dichiara nella nota Giuliana Ferrari, responsabile dell’Unità di Trasferimento Genico in Cellule Staminali di SR-Tiget e ordinaria di Biologia molecolare all’Università Vita-Salute San Raffaele – c’è sempre un lungo lavoro di ricerca. In questo caso abbiamo lavorato per superare uno dei limiti osservati negli studi precedenti, cioè la percentuale e la qualità delle cellule corrette geneticamente in grado di attecchire stabilmente. Ridurre il tempo in coltura delle cellule staminali ematopoietiche ci permette di preservarne meglio le proprietà essenziali per attecchimento e ricostituzione dell’ematopoiesi dopo trapianto, mentre l’introduzione di specifici potenziatori della trasduzione aumenta l’efficienza del trasferimento del gene terapeutico. I risultati ottenuti finora ci fanno guardare con fiducia al potenziale di questo nuovo approccio”.
Alessandro Aiuti, vice-direttore dell’SR-Tiget, responsabile dell’Unità Clinica di Immunoematologia Pediatrica di OSR, ordinario di Pediatria all’Università Vita-Salute San Raffaele e principal investigator dello studio presso OSR, spiega come “lo studio pilota ha dimostrato che la terapia genica può offrire un beneficio duraturo ai pazienti con beta-talassemia trasfusione-dipendente, ma ha anche evidenziato come l’entità di questo beneficio dipenda dalla capacità delle cellule geneticamente corrette di attecchire stabilmente nel midollo osseo. Il nuovo protocollo nasce proprio per affrontare questa sfida: l’obiettivo è aumentare il numero di cellule corrette che contribuiscono alla produzione di emoglobina e migliorare così le probabilità di raggiungere l’indipendenza dalle trasfusioni, mantenendo il favorevole profilo di sicurezza osservato finora”.
Per Franco Locatelli, direttore dell’Area Clinica di Oncoematologia, Terapia Cellulare, Terapie Geniche e Trapianto Emopoietico dell’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù e principal investigator dello studio presso OPBG, “è importante continuare a sviluppare nuove opzioni terapeutiche per pazienti con talassemia trasfusione-dipendente che oggi potrebbero non avere accesso ad approcci potenzialmente curativi. Questo studio potrà offrire una futura, ulteriore opportunità terapeutica anche a pazienti che oggi non hanno accesso ad altre strategie innovative. Inoltre, sviluppare e produrre queste terapie in ambito accademico rappresenta un elemento importante per favorire sostenibilità e accessibilità delle cure avanzate”.
