Evoluzione dei radioligandi: la tecnologia che unisce diagnosi e terapia oncologica

La terapia con radioligandi (RLT) è un’evoluzione della medicina nucleare che combina radiazioni e medicina di precisione. Il suo elemento distintivo è la capacità di integrare diagnostica avanzata e intervento terapeutico in un modello “see it, treat it”: un meccanismo che consente di colpire selettivamente le cellule tumorali, limitando l’impatto sui tessuti sani. Ne abbiamo parlato con Fabio Calabrò, Direttore UOC Oncologia Medica 1, Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena” di Roma.

Un meccanismo d’azione innovativo

“Negli ultimi 5-10 anni la ricerca scientifica si è concentrata sulle proteine espresse esclusivamente o prevalentemente a livello di cellule neoplastiche, da usare come bersaglio”, spiega Calabrò. Nel caso della terapia con radioligandi questi target diventano l’obiettivo di isotopi radioattivi progettati proprio per legare la proteina presente sul tumore.

Il meccanismo d’azione si articola su tre componenti fondamentali: un ligando (o sonda molecolare), un chelante e un radionuclide. Il ligando è progettato per legarsi a marcatori proteici selettivamente sovraespressi sulla superficie delle cellule tumorali o dello stroma. Una volta iniettato, il radiofarmaco si aggancia al target e penetra nella cellula mediante internalizzazione ed elaborazione lisosomiale. Nella fase diagnostica, il ligando viene coniugato a un emettitore di positroni o fotoni per mappare quantitativamente tutte le lesioni corporee tramite PET o SPECT, rivelando l’esatta biologia e l’eterogeneità del tumore. Successivamente, per l’azione terapeutica, lo stesso ligando (o uno strutturalmente analogo) viene armato con un radionuclide citotossico ad alta energia, come le particelle beta o alpha. Queste radiazioni ionizzanti depositano la loro energia direttamente nel nucleo cellulare, inducendo rotture dei filamenti del Dna e innescando la morte cellulare programmata per apoptosi, preservando i tessuti sani circostanti.^1,2

Teranostica: tratto ciò che vedo

“La terapia con radioligandi rappresenta una straordinaria innovazione anche perché mette insieme diagnostica e terapia: questa nuova scienza prende il nome di teranostica”. Come sottolinea l’esperto, è la prima volta che si interviene terapeuticamente solo su ciò che si vede. “Se fino ad ora abbiamo cercato questi target molecolari analizzando le mutazioni e usando metodiche di anatomia patologica o biologia molecolare, oggi disponiamo di un esame diagnostico che ci aiuta a capire quali pazienti possono beneficiare del trattamento e quali no”. 

In questo modo si supera il classico approccio clinico per tentativi ed errori, consentendo di stratificare in anticipo i pazienti responder dai non-responder e prevenendo trattamenti oncologici non necessari. A differenza dell’imaging puramente anatomico (come TC o RM), questa tecnologia visualizza in vivo e quantifica la biologia, la funzione e l’eterogeneità molecolare dell’intero carico tumorale corporeo. Rispetto alla tradizionale analisi immunoistochimica delle biopsie — limitata al solo tessuto campionato — la tomografia a emissione di positroni (PET) mappa simultaneamente tutte le lesioni del corpo, evidenziando l’eterogeneità interlesionale e intralesionale dei bersagli. Inoltre, la radioteranostica scardina i rigidi protocolli a dosaggio fisso, muovendosi verso una medicina personalizzata e dinamica in cui il monitoraggio dosimetrico e l’imaging multitracciale periodico consentono di rilevare in tempo reale l’evoluzione dei target tumorali, ottimizzando l’indice terapeutico e adattando i cicli di cura alla biologia specifica di ogni singolo paziente.^1,2

Dal passato al futuro

Sebbene la storia della terapia con radioligandi affondi le sue radici nei primi anni ’40 con l’introduzione dello Iodio-131 per il trattamento dei tumori della tiroide, è oggi che stiamo assistendo a uno sviluppo estremamente tumultuoso e senza precedenti. “È ormai naturale prevedere che nei prossimi dieci anni, a patto di riuscire a identificare per ogni diversa forma tumorale un target specifico espresso quasi esclusivamente dalla malattia, disporremo di una terapia con radioligandi per quasi ogni tipo di neoplasia”, sostiene Calabrò.

Il futuro di questa disciplina si muove verso un progressivo affinamento dell’efficacia, a partire dall’evoluzione stessa degli isotopi radioattivi. “L’attuale standard clinico, basato prevalentemente sulle emissioni di radiazioni di tipo beta, è destinato a essere sostituito nel prossimo futuro da radiazioni ancora più precise e con minori effetti collaterali per gli organi circostanti, come le particelle alpha”.  

Oltre al miglioramento intrinseco dell’isotopo e del suo effetto tossico sulla cellula tumorale , si apre una straordinaria stagione di terapie combinate. “Questo è reso possibile dalla scarsa sovrapposizione di tossicità tra i radioligandi e i più nuovi trattamenti a bersaglio molecolare”. Come l’immunoterapia: il radioligando è in grado di indurre un tipo di danno biologico mirato che destabilizza il tumore, rendendo la malattia significativamente più suscettibile, vulnerabile e ricettiva all’azione immunoterapica. È proprio in questa direzione sinergica che si sta delineando il prossimo futuro dei trattamenti oncologici.

Bibliografia

1.  Aboagye EO, Barwick TD, Haberkorn U. Radiotheranostics in oncology: Making precision medicine possible. CA Cancer J Clin. 2023;73(3):255-274. doi:10.3322/caac.2176
2. Duan H, Iagaru A, Aparici CM. Radiotheranostics – Precision Medicine in Nuclear Medicine and Molecular Imaging. Nanotheranostics. 2022;6(1):103-117. doi:10.7150/ntno.64141