Infarto precoce: i geni confermano il ruolo del colesterolo ‘cattivo’ e dei trigliceridi 

Rare alterazioni in un gene chiamato  APOA5 aumentano il rischio individuale di un attacco cardiaco in età giovane. Queste mutazioni genetiche, inoltre, aumentano i livelli di lipoproteine ricche di trigliceridi, molecole di grasso. Lo afferma uno studio* condotto dal Broad Institute del MIT (a Cambridge negli Stati Uniti) insieme al Massachussetts General Hospital a Boston e ad altri Istituti e pubblicato su Nature.
La ricerca è stato coordinata da Sekar Kathiresan, senior author, Broad associate member, e Direttore di Cardiologia preventiva presso il Massachusetts General Hospital; allo studio hanno partecipato attivamente anche alcuni ricercatori dell’Università di Verona e della locale Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata: si tratta di Domenico Girelli, Nicola Martinelli, e Oliviero Olivieri, del Dipartimento di Medicina e alla Sezione di Medicina Interna, diretta dallo stesso professor Olivieri.
 
Per giungere al risultato odierno, gli scienziati hanno sviluppato un ampio studio genetico, esaminando l’esoma – le proteine che rappresentano la  porzione codificante del DNA, ovvero tutte le proteine che costituiscono l’organismo umano – di 10mila individui, la metà dei quali aveva avuto un infarto.
I ricercatori si sono focalizzati su due geni, LDLR e APOA5. La presenza di alti livelli di LDL, il colesterolo cosiddetto ‘cattivo’, costituisce il fattore di rischio chiave dell’infarto in età giovane, cioè sotto i 50 anni per gli uomini e sotto i 60 per le donne. Il dato, noto da decenni, è stato confermato dallo studio odierno: i risultati, infatti, sottolineano il determinante ruolo delle mutazioni del gene LDLR, recettore dell’LDL, nell’aumentare le probabilità di avere un infarto anche in età giovane.
“Mutazioni inattivanti questo gene causano una ridotta rimozione dal sangue del colesterolo Ldl, che va così ad accumularsi nelle arterie causandone infine l’ostruzione e l’infarto”, hanno spiegato i ricercatori dell’Università di Verona, ateneo impegnato nel programma di ricerca sulla genetica dell’infarto nell’ambito del “Verona Heart Study”.
Inoltre, è stato messo in evidenza il collegamento tra alcune mutazioni del gene APOA5, che codifica per una apolipoproteina (parte della lipoproteina che lega con i lipidi), e l’infarto precoce: questo risultato mette in rilievo la funzione dei livelli dei trigliceridi nell’infarto. “Mutazioni di Apoa5”, proseguono i ricercatori di Verona, “impediscono la degradazione dei trigliceridi e ne aumentano la concentrazione nel sangue, favorendo anche in questo caso la formazione di placche vascolari che rappresentano la base su cui si sviluppa infine l’infarto”.       
 
Già in precedenza alcune scoperte scientifiche avevano evidenziato che alcune mutazioni ‘protettive’ del gene APOC3 consentono una riduzione della quantità dei trigliceridi e del rischio di infarto: questo risultato metteva in luce il ruolo dei trigliceridi nel contribuire allo sviluppo dell’attacco cardiaco, soprattutto con esordio precoce.
Ed oggi, le nuove evidenze scientifiche confermano questo dato. “Il nostro risultato sul gene APOA5 ci illustra che oltre ai livelli di LDL, un fattore ben noto per contribuire al rischio di attacco di cuore, anche anomalie nel metabolismo dei trigliceridi assumono un ruolo importante”, ha affermato Sekar Kathiresan. “Questo elemento ci fornisce una finestra significativa sulla biologia della malattia e suggerisce anche nuove potenziali strade per lo sviluppo terapeutico”.
 
Circa 40 anni fa, nel 1973, lo studio pionieristico di Joseph Goldstein e colleghi (che ha condotto Goldstein e il collega Michael Brown al premio Nobel) aveva dimostrato che il livello del colesterolo totale rappresenta l’anomalia ‘chiave’ alla base dell’infarto ad esordio precoce. Un lavoro che ha dato il via a decenni di ricerca per sbrogliare la matassa e chiarire il ruolo dell’LDL nel causare l’aterosclerosi – la progressiva accumulazione di grassi sulle pareti dei vasi sanguigni, un processo che può portare all’infarto. Nello studio di Goldstein, inoltre, la seconda più comune anomalia risultava essere proprio l’elevato livello di trigliceridi nel sangue. Non è un caso, dunque, che lo studio odierno abbia sottolineato e indagato questo meccanismo; inoltre Kathiresan e colleghi hanno scoperto che mutazioni genetiche ‘dannose’ del recettore LDL sono più frequenti di quanto si possa pensare – circa due volte più comune delle stime di Goldstein.
 
"Nel 1973, il lavoro di Goldstein ci ha insegnato quali tipi di lipidi nel sangue sono più importanti per il rischio di attacco di cuore precoce", ha spiegato Kathiresan. "Ora, dopo il sequenziamento di tutti i geni nel genoma, possiamo puntare direttamente agli specifici geni che assumono la maggiore importanza nel processo. C’è una notevole coerenza tra le osservazioni di 40 anni fa e oggi”.
 
Lo studio odierno è stato supportato da the National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) and the National Human Genome Research Institute (NHGRI) degli U.S. National Institutes of Health (NIH); The Massachusetts General Hospital (MGH), the Howard Goodman Fellowship from MGH; the Donovan Family Foundation; Fondation Leducq; Canadian Institutes of Health Research; RFPS.
 
Viola Rita
 


_{*Do, R et al. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction. Nature. Online First: December 10, 2014. DOI:10.1038/nature13917}