Mieloma multiplo, la nuova frontiera è la “guarigione funzionale”: rimborsata in prima linea la quadrupla combinazione con daratumumab

Per molti anni il mieloma multiplo è stato considerato una malattia inevitabilmente destinata a ripresentarsi. I progressi terapeutici avevano consentito di allungare significativamente la sopravvivenza, ma l’obiettivo della guarigione restava fuori portata. Oggi, grazie all’arrivo di nuove combinazioni farmacologiche e alla possibilità di ottenere risposte sempre più profonde fin dalle prime fasi della malattia, questo paradigma sta cambiando. La conferma arriva dalla decisione dell’Agenzia Italiana del Farmaco di riconoscere la rimborsabilità della combinazione a base di daratumumab sottocutaneo associato a bortezomib, lenalidomide e desametasone per il trattamento dei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, indipendentemente dall’idoneità al trapianto autologo di cellule staminali. Una novità che, secondo gli specialisti, potrebbe contribuire a modificare in modo sostanziale la storia naturale della malattia.

Dal controllo del mieloma a una vita senza malattia

Il mieloma multiplo è un tumore ematologico che origina dalle plasmacellule del midollo osseo. In Italia si registrano circa 5.800 nuove diagnosi ogni anno. “Oggi siamo in grado di diagnosticare la malattia in una fase precoce e, di conseguenza, trattare i pazienti in modo più efficace. Se infatti, agli inizi degli anni 2000, l’aspettativa di vita dei pazienti con mieloma multiplo era di circa 2-3 anni, oggi la sopravvivenza di quelli più giovani può eccedere anche i 10 anni. Per questo, possiamo affermare che il mieloma stia diventando sempre più una malattia cronicizzabile, se non addirittura curabile”, sottolinea Elena Zamagni, professore associato di Ematologia presso l’Istituto di Ematologia “L. e A. Seràgnoli” dell’IRCCS Policlinico di Sant’Orsola di Bologna. Secondo la specialista, il vero cambiamento è rappresentato dalla possibilità di utilizzare fin dall’esordio della malattia regimi terapeutici capaci di ottenere remissioni molto profonde. “La disponibilità di due quadruplette per la malattia di nuova diagnosi, da integrare o meno con il trapianto autologo a seconda della realtà clinica e in base alle condizioni cliniche e allo stato generale del paziente, consente di portare circa due terzi dei pazienti a una risposta profonda e duratura, fino alla negatività della malattia residua minima”, spiega.

Un risultato che ha conseguenze concrete sulla prognosi

“Questo comporta innanzitutto una significativa riduzione del rischio per quei pazienti che tendono a ricadere rapidamente dopo una risposta iniziale. Ma soprattutto permette di ottenere una stabilizzazione della malattia per molti anni. Per il paziente significa quasi dimenticarsi della patologia”. È proprio questo il concetto di “cura funzionale” che sta emergendo sempre più frequentemente nella pratica clinica. “Parliamo di pazienti che magari non sono definitivamente guariti, ma che possono disinteressarsi della loro malattia per anni e, in alcuni casi, arrivare alla fine della propria aspettativa naturale di vita senza una ripresa del mieloma”, osserva Zamagni.

Una frase destinata a scomparire

Secondo l’ematologa, gli studi PERSEUS e CEPHEUS rappresentano una tappa importante di questa evoluzione. “I risultati mostrano che le quadruplette utilizzate all’esordio consentono alla maggior parte dei pazienti di ottenere risposte profonde e durature. Nei pazienti con malattia a rischio standard questi risultati sono ancora più evidenti”. L’impatto può essere particolarmente rilevante nelle persone anziane. “Per un paziente di 70-75 anni ottenere una remissione senza ricadute di oltre 10-15 anni significa arrivare alla fine della vita senza una ripresa della malattia. Possiamo definirla guarigione funzionale o, in alcuni casi, vera guarigione, ma in ogni caso rappresenta uno stravolgimento completo dello scenario che abbiamo conosciuto finora”. Per questo, aggiunge la specialista, anche il modo di comunicare la diagnosi potrebbe cambiare. “Quella frase che per anni ha rappresentato l’incipit della visita ematologica — ‘Possiamo curare il tuo mieloma, ma non ti guariremo mai’ — dovrà sparire. Non sarà ancora vero per tutti i pazienti, ma l’obiettivo della guarigione oggi può essere realisticamente proposto e perseguito per una quota crescente di persone”.

La malattia residua minima guida le scelte terapeutiche

Tra i principali indicatori dell’efficacia delle nuove terapie vi è la negatività della malattia residua minima (MRD), cioè l’assenza di cellule tumorali rilevabili con le metodiche più sensibili oggi disponibili. “Dagli studi registrativi emerge sempre di più l’importanza della malattia minima residua come parametro fondamentale per valutare la profondità delle risposte che otteniamo e, conseguentemente, nel guidare la scelta della terapia più adatta sulla base degli esiti e delle esigenze di ciascun paziente”, spiega Ciro Botta, professore associato di Ematologia all’Università degli Studi di Palermo. L’MRD rappresenta oggi uno dei principali endpoint nella ricerca sul mieloma e potrebbe aprire la strada a una gestione completamente nuova delle cure. “I pazienti che diventano MRD negativi e mantengono questa negatività per almeno dodici mesi, con una risposta sostenuta per due anni, possono sospendere la terapia. È la prima volta che succede e mi auguro sinceramente che sia soltanto l’inizio”.

Per i pazienti si tratta di un cambiamento sostanziale.

“Abbiamo bisogno di arrivare alla sospensione delle terapie. Oggi molti pazienti assumono trattamenti continuativi per anni. Anche quando la malattia è sotto controllo e le risposte sono eccellenti, continuano a sentirsi malati perché devono recarsi regolarmente in ospedale. Potere interrompere il trattamento li aiuta a vivere con maggiore serenità e a recuperare una normalità che spesso la terapia continua rende difficile”. Due pazienti su tre raggiungono risposte profondissime. I dati degli studi clinici mostrano livelli di risposta senza precedenti. “Se guardiamo i risultati delle quadruplette nei pazienti candidabili e non candidabili al trapianto, osserviamo che almeno due pazienti su tre ottengono una risposta talmente profonda da non essere rilevabile con le metodiche oggi disponibili per la ricerca delle cellule neoplastiche”, afferma Botta. Proprio questi risultati stanno rendendo possibile una nuova strategia terapeutica guidata dalla MRD. “L’approccio MRD-driven ci permetterà progressivamente di personalizzare la durata delle terapie e valutare la sospensione di altri farmaci, mantenendo al tempo stesso livelli elevati di efficacia”.

Più qualità di vita grazie all’autosomministrazione

Alla prospettiva di interrompere le cure si aggiunge un’altra novità destinata a incidere sulla qualità di vita dei pazienti. Daratumumab sottocutaneo ha infatti ricevuto il parere positivo del Comitato per i medicinali a uso umano dell’Agenzia europea dei medicinali per l’autosomministrazione, o la somministrazione da parte di un caregiver, a partire dalla quinta dose. “È una possibilità già disponibile in altre aree terapeutiche e che finalmente arriva anche nel mieloma – sottolinea Botta -. I pazienti, giovani o anziani che siano, potranno continuare a vivere normalmente e somministrare il farmaco una volta al mese senza la necessità di recarsi ogni volta in ospedale“. Il beneficio non riguarda soltanto la persona malata: “Saranno visibili effetti anche sul decongestionamento delle strutture sanitarie. In Italia si registrano circa 6mila nuove diagnosi di mieloma ogni anno. Sono migliaia di pazienti che, anno dopo anno, si aggiungono a quelli già in trattamento. Consentire la terapia domiciliare e, quando possibile, la sospensione delle cure significa rendere l’attività ambulatoriale più sostenibile e migliorare l’organizzazione del Servizio sanitario nazionale”. Un cambiamento che si inserisce in un percorso più ampio di innovazione terapeutica. Come sottolinea Zamagni, “l’adozione di regimi terapeutici più efficaci nella fase iniziale offre ai pazienti la possibilità di ottenere risultati duraturi nel lungo periodo, prevenendo la resistenza alla terapia e le recidive grazie a un sistema immunitario meno compromesso”. Un obiettivo che, fino a pochi anni fa, sembrava lontano e che oggi appare sempre più vicino alla pratica clinica quotidiana.

Una speranza concreta per pazienti e famiglie

L’impatto di questi progressi non riguarda soltanto gli aspetti clinici, ma anche la vita quotidiana delle persone che convivono con la malattia e delle loro famiglie. “Ogni progresso della ricerca rappresenta una speranza concreta per i pazienti ematologici e per le loro famiglie – ricorda Giuseppe Toro, presidente nazionale di AIL – Associazione italiana contro leucemie, linfomi e mieloma -. AIL è da sempre accanto alle persone che affrontano un tumore del sangue, sostenendo la ricerca scientifica, l’assistenza e tutte quelle attività che aiutano i pazienti a sentirsi meno soli nel loro percorso. Il nostro impegno quotidiano è dare supporto concreto ai pazienti e contribuire ai progressi dell’ematologia”.

Dalla cronicizzazione alla cura funzionale

La rimborsabilità della quadrupla combinazione rafforza ulteriormente il ruolo di daratumumab nella strategia terapeutica del mieloma multiplo. A dieci anni dalla prima approvazione europea, il farmaco è oggi l’unico anticorpo anti-CD38 approvato in prima linea per tutti i pazienti, indipendentemente dall’idoneità al trapianto. “Questa approvazione consente di offrire ai pazienti, indipendentemente dall’età o dalle condizioni fisiche, l’accesso a un regime di combinazione in prima linea, nelle fasi del percorso terapeutico a maggiore rilevanza clinica”, afferma Alessandra Baldini, direttrice medica di Johnson & Johnson Innovative Medicine Italia. Secondo Baldini, il significato della nuova indicazione va oltre il semplice prolungamento della sopravvivenza: “Questo traguardo nasce da un impegno pluriennale in ricerca e innovazione, volto a cambiare la traiettoria del mieloma multiplo: non più soltanto prolungare la sopravvivenza, ma puntare, dove possibile, a una cura funzionale. I progressi clinici più recenti sostengono questa direzione per una parte dei pazienti, in coerenza con la nuova indicazione approvata”. Una prospettiva che trova conferma anche nell’evoluzione della ricerca e negli investimenti dedicati all’oncoematologia. “La nostra missione come Johnson & Johnson è guidare l’innovazione terapeutica e ridefinire gli standard di trattamento nelle patologie ad alto impatto, come il mieloma multiplo –  sottolinea Jacopo Murzi, amministratore delegato di Johnson & Johnson Innovative Medicine Italia -. Consideriamo la salute un investimento strategico e lungimirante per rispondere con efficacia e tempestività ai bisogni di cura ancora insoddisfatti. In qualità di partner del Servizio sanitario nazionale, in Italia continuiamo a investire nella ricerca clinica – in particolare in ambito onco-ematologico – collaborando con istituzioni, comunità scientifica e associazioni di pazienti per tradurre il progresso scientifico in benefici concreti per i pazienti”. L’obiettivo, condiviso da clinici, associazioni e ricercatori, è oggi sempre più ambizioso: non soltanto prolungare la sopravvivenza, ma consentire a un numero crescente di persone con mieloma multiplo di vivere per anni senza segni di malattia, fino ad avvicinarsi a quella che gli specialisti definiscono ormai “guarigione funzionale”.