Dal trapianto alla qualità di vita: nuove prospettive terapeutiche nella GVHD cronica in Italia

La malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD) rappresenta una delle complicanze più complesse e temibili dopo un trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche (allo-HSCT), sia nei pazienti adulti che pediatrici. Nonostante i progressi nelle tecniche trapiantologiche, la prevenzione e il trattamento rimangono sfide significative, soprattutto con l’aumento dell’età trapiantologica dei pazienti, del maggiore utilizzo di donatori alternativi e l’impiego di cellule staminali prelevate da sangue periferico. “Per fotografare la realtà attuale della GVHD in Italia, andando oltre i trial clinici e descrivendo come realmente si previene e si tratta questa temibile complicanza nella nostra pratica quotidiana, nasce lo studio GITMO GVHD24”, spiega il dott. Nicola Polverelli, Responsabile della Unità di Trapianto di Midollo Osseo e Terapie Cellulari presso la Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo di Pavia, autore della ricerca. Lo studio ha coinvolto 56 centri italiani, coprendo il 93% dell’attività nazionale del 2023 e raccogliendo dati su 1.862 pazienti. L’obiettivo principale era definire epidemiologia, profilassi, diagnosi e gestione della GVHD acuta (aGVHD) e cronica (cGVHD), valutando l’aderenza alle raccomandazioni EBMT più recenti. Su queste basi metodologiche solide, l’analisi ha permesso di restituire una fotografia realistica degli esiti clinici e delle criticità ancora aperte.

I risultati principali

I risultati dello studio hanno fornito indicazioni incoraggianti: l’incidenza della GVHD acuta di grado II–IV è stata del 23%, con forme severe III–IV del 9%. La cGVHD si è manifestata nel 21% dei pazienti, con forme moderate-severe nel 13%. “Questi dati mostrano una riduzione dell’incidenza attuale della GVHD rispetto alle coorti storiche, soprattutto nei pazienti pediatrici. Questa evoluzione riflette cambiamenti importanti: una profilassi più efficace, uso esteso della deplezione T-linfocitaria e maggiore attenzione alla gestione precoce della malattia del trapianto contro l’ospite”, aggiunge Polverelli. Tuttavia, accanto al miglioramento dei tassi di incidenza, emerge con forza un altro aspetto centrale: l’impatto a lungo termine della GVHD sulla vita quotidiana dei pazienti. La GVHD, in particolare la forma cronica, ha un impatto duraturo sulla vita dei pazienti: “Le manifestazioni più comuni della GVHD cronica includono sindrome sicca con xerostomia e/o xeroftalmia, dispnea, artralgie, cutanee fino a sclerodermia oltre a disfunzioni sessuali, che possono accompagnare il paziente per tutta la vita. A questo quadro, si sommano gli effetti collaterali dei trattamenti specifici immunosoppressivi”, spiega ancora il ricercatore. La gestione mira non solo al controllo della malattia, ma anche alla preservazione della funzionalità e della qualità di vita, limitando l’uso prolungato di corticosteroidi.

Epidemiologia italiana vs internazionale

Mentre la letteratura internazionale riporta un’incidenza di cGVHD fino al 50%, in Italia lo studio ha rilevato circa il 21%. “Questa differenza – chiarisce Polverelli – è legata all’uso diffuso di ATG nei trapianti da donatori compatibili sia familiari che da registro e della ciclofosfamide post-trapianto (PTCy) nei donatori aploidentici e in quelli da registro parzialmente compatibili. Il trend di riduzione sembra destinato a continuare, grazie alla standardizzazione delle pratiche e all’adozione di terapie mirate”. Il peso clinico e assistenziale della malattia del trapianto contro l’ospite resta tutt’altro che marginale rappresentando una delle principali cause di mortalità e morbilità dopo il trapianto con un impatto rilevante sulla qualità di vita: “I pazienti affetti da GVHD acuta spesso manifestano eritema cutaneo ingravescente, talvolta affrontano sintomi fisici debilitanti come diarrea, nausea, vomito e calo ponderale. Il coinvolgimento epatico poi è tra le manifestazioni più severe della GVHD acuta. Nelle forme croniche, i segni e i sintomi possono interessare molteplici organi e apparati, con manifestazioni persistenti e talora sovrapponibili a quadri autoimmuni, accompagnando il paziente per anni e compromettendo in modo rilevante tutte le dimensioni della vita quotidiana”, aggiunge Polverelli. Da qui discende la necessità di definire con chiarezza obiettivi terapeutici che vadano oltre il semplice controllo della condizione.

Obiettivi terapeutici

Nel trattamento della cGVHD, la priorità è spegnere l’infiammazione in modo rapido e duraturo prevenendo la deposizione di fibrosi, evento patogenetico terminale, con danno irreversibile. “Nelle forme acute, l’obiettivo è mettere in sicurezza il paziente riducendo il rischio di mortalità; nelle forme croniche, è limitare la deposizione di fibrosi, preserva la funzionalità e la qualità della vita. Prioritario poi è limitare l’uso prolungato dei farmaci immunosoppressori, in particolare gli steroidi, per ridurre gli effetti collaterali che si associano a trattamenti protratti”, spiega l’autore dello studio GITMO. Tuttavia, non tutti i pazienti riescono a raggiungere questi obiettivi con le terapie di prima linea.

Pazienti con GVHD cronica steroide-dipendente o refrattaria

Circa il 31% dei pazienti affetti da GVHD cronica presenta forme steroide-refractory o steroid-dipendenti o refrattarie. “In seconda linea, Ruxolitinib è la terapia predominante, da sola o associata a fotoaferesi extracorporea. Quest’ultima rappresenta ancora la prima scelta in circa l’11% dei centri, soprattutto in pazienti con controindicazione a ruxolitinib”, afferma Polverelli. Questi dati riflettono l’aderenza dei centri italiani alle linee guida internazionali. Nonostante ciò, una quota rilevante di pazienti continua a non ottenere risposte soddisfacenti. “Generalmente, circa il 50% dei pazienti ottiene una risposta clinica con il trattamento con ruxolitinib, tuttavia nella maggior parte dei casi si tratta di risposte parziali, inoltre i pazienti possono manifestare tossicità ematologiche che possono richiedere riduzioni di dose con conseguente perdita di efficacia del trattamento, in particolare nei pazienti citopenici. Inoltre le localizzazioni epatiche e polmonari della cGVHD sono quelle più severe e che meno rispondono ai trattamenti convenzionali”. È proprio in questo scenario che emerge con maggiore chiarezza il bisogno di nuove opzioni terapeutiche.

Unmet medical need in terza linea

Per i pazienti che richiedono una terza linea, le opzioni rimangono limitate. “In Italia abbiamo una esperienza storica con l’utilizzo di fotoaferesi extracorporea, ma solo pochi pazienti ottengono risposte complete e durature. C’è quindi un bisogno clinico insoddisfatto di terapie innovative”, spiega Polverelli. In Europa, ruxolitinib rimane l’unico farmaco approvato per GVHD cronica steroide-dipendente/refrattaria, mentre altri agenti come Ibrutinib, Belumosudil e Axatilimab non hanno ancora ottenuto l’autorizzazione alla commercializzazione. Nel suo insieme, il lavoro del GITMO restituisce una fotografia realistica, utile non solo a descrivere l’esistente ma anche a orientare il futuro della ricerca e della pratica clinica. Lo studio GITMO GVHD24 fornisce, dunque, una panoramica aggiornata della gestione della GVHD in Italia, evidenziando progressi nella prevenzione e nel trattamento, ma anche aree con bisogni clinici non soddisfatti. “Il nostro lavoro rappresenta uno strumento fondamentale per armonizzare le pratiche italiane, migliorare la cura dei pazienti e progettare studi prospettici mirati”, conclude Polverelli.