Gentile Direttore,
anticipiamo volentieri per QS i risultati di uno studio in corso di pubblicazione sulla rivista Global and Regional Health Technology Assessment, in cui abbiamo analizzato i tempi di negoziazione dei prezzi dei farmaci in AIFA. Ci siamo già occupati di questo argomento in uno studio precedente, in cui sono stati messi in correlazione i tempi di negoziazione dei prezzi con il costo delle terapie (per inciso, in maniera abbastanza inattesa abbiamo trovato che l’alto costo delle terapie non influenza affatto la durata delle negoziazioni). In quella circostanza, ci siamo resi conto che (a partire dal livello di EFPIA, la federazione europea delle organizzazioni di aziende farmaceutiche) le stime della durata delle negoziazioni nei vari Paesi si basano in genere su una analisi statistica semplificata, in cui si fissa una data di inizio, che in area EU corrisponde alla pubblicazione in Gazzetta Europea della decisione positiva della Comunità Europea, ed una data di fine procedura, che in Italia corrisponde alla pubblicazione della determina di prezzo e rimborso approvata dal CdA di AIFA. Sul totale delle procedure considerato per ogni dato periodo, si calcolano poi il valore medio e la mediana della durata delle procedure.
Questa statistica descrittiva in genere è sufficiente alle comuni esigenze di analisi e confronto, ed infatti negli anni scorsi è stata utile a mostrare che le performance dell’Agenzia Italiana del Farmaco sono state sostanzialmente allineate a quelle dei Paesi europei di riferimento, con l’ovvia eccezione della Germania. Tuttavia, con i mei collaboratori riflettevamo sul fatto che questo approccio ha un limite metodologico rilevante, in quanto lascia sistematicamente fuori dall’analisi tutte le procedure che, in un determinato periodo, hanno avuto una data di inizio ma sono ancora in corso al momento in cui si fa la fotografia della situazione. Secondo il punto di vista dei metodologi della ricerca clinica, è un po’ come se si facesse una analisi ‘per-protocol’ anziché sulla popolazione ‘intention-to-treat’, come in genere è preferibile fare.
Seguendo questo filo di pensiero, abbiamo pensato che a questa categoria di dati si potesse applicare l’analisi ‘time-to-event’. Questa è una metodologia molto diffusa negli studi clinici. Ad esempio, in oncologia con questo approccio si misura in ogni paziente arruolato nello studio il tempo fra l’inizio del trattamento (per analogia, nel caso di un medicinale, questo sarebbe il tempo di approvazione europea) ed il tempo in cui si registra un determinato esito, ad esempio la morte o la progressione della malattia (nel caso del medicinale, questo corrisponde alla chiusura della procedura di negoziazione). Per questa tipologia di dati si ricorre di frequente all’analisi di Kaplan-Meier in cui, come è noto, al momento in cui si tirano le somme vengono inclusi nell’analisi sia i pazienti in cui si è verificato l’esito, sia quelli che sono in trattamento ma non hanno avuto ancora una progressione di malattia o altro.
Quando, sulla base di questa ipotesi di lavoro, abbiamo avviato il progetto di ricerca, potevamo contare sulla banca-dati messa a nostra disposizione dalla Società Intexo, con la tracciatura completa dei dati di tutti i farmaci approvati nella UE nel periodo 2021-2023. L’arco temporale che era possibile analizzare abbracciava il periodo dal 2021 fino a maggio 2025, includendo perciò circa un anno di attività di AIFA successivo alla cosiddetta ‘Riforma AIFA’, cioè la riorganizzazione dell’Agenzia che aveva -fra gli altri obiettivi- proprio lo snellimento delle procedure di negoziazione dei prezzi. Era possibile anche fare un confronto fra le performance di AIFA prima e dopo la suddetta riforma.
Applicando l’approccio analitico ‘time-to-event’ a questo campione, abbiamo osservato che la durata mediana stimata delle negoziazioni, se si considera l’intervallo di tempo fra la data di pubblicazione in Gazzetta Europea e la pubblicazione della determina di prezzo in Italia, passava da 483 giorni prima della riforma a 388 giorni dopo la riforma, con una riduzione di 95 giorni. Se invece si considera l’intervallo di tempo fra la sottomissione della domanda di prezzo e rimborso in AIFA da parte delle Aziende farmaceutiche e la conclusione della procedure (quindi una tempistica dipendente solo dall’operatività dell’Agenzia), i tempi di negoziazione risultavano mediamente più corti di 188 giorni nel periodo post-riforma.
La difficoltà metodologica più rilevante che abbiamo incontrato in questo studio stava naturalmente nel dover tracciare in maniera appropriata una linea di confine fra il ‘prima’ e il ’dopo’. Consapevoli di questo, abbiamo condotto diverse analisi di sensibilità, sottraendo all’analisi quelle procedure che si collocavano nell’arco di un mese, e poi di 4 mesi, a cavallo del ‘punto di passaggio’, che era il febbraio 2024 (data della prima riunione della CSE). Queste analisi di sensibilità hanno di fatto confermato il trend registrato nelle osservazioni ‘case-base’, ma -riducendosi il numero di procedure ricomprese nell’analisi- aumentava di converso l’incertezza delle nostre stime. Di fatto, il modo migliore che avremo per ovviare alle limitazioni dello studio appena concluso sarà quello di ripetere l’analisi su un campione di farmaci che sono stati tutti approvati in Europa all’indomani della riforma AIFA, ossia da febbraio 2024 in poi. Su questo obiettivo siamo già al lavoro.
Prof. Pierluigi Navarra
Cattedra di Farmacologia, Dipartimento di Medicina e Chirurgia Traslazionale,
Facoltà di Medicina e Chirurgia, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma
