Malattie genetiche. Una molecola contrasta le mutazioni del DNA mitocondriale  

Malattie del cervello, dei muscoli e del cuore possono anche essere causate da mutazioni del Dna dei mitocondri, le ‘centrali energetiche’ delle cellule necessarie alle funzioni vitali. Ed oggi, una molecola in grado di contrastare gli effetti di queste mutazioni è stata individuata dai ricercatori dell’Istituto di biologia e patologia molecolari del Consiglio nazionale delle ricerche (Ibpm-Cnr) e dell'Università Sapienza di Roma, coordinato da Giulia D'Amati. Lo studio, pubblicato su Embo Molecular Medicine, è intitolato The isolated carboxy-terminal domain of human mitochondrial leucyl-tRNA synthetase rescues the pathological phenotype of mitochondrial tRNA mutations in human cells. La pubblicazione è disponibile su Wiley Online Library (http://onlinelibrary.wiley.com/)
 
Queste malattie genetiche colpiscono principalmente i tessuti e gli organi che consumano più energia, come appunto il cervello, i muscoli e il cuore, e nei bambini possono provocare rallentamento o arresto della crescita, encefalopatia progressiva, gravi disturbi muscolari, cardiomiopatie, atrofia ottica, sordità, diabete, danni epatici e renali. 
La mutazione mitocondriale, che poi determina l’insorgenza delle patologie, riguarda quei geni che codificano per gli RNA transfer (tRNA), ovvero le molecole ‘traghettatrici’ degli aminoacidi per la sintesi proteica; in questa attività i geni sono coadiuvati da proteine, dette sintetasi, che intervengono anche per garantire il funzionamento dei tRNA difettosi.
 
Le sintetasi sono un po’ la chiave della scoperta: i ricercatori hanno dimostrato, inizialmente su lieviti e poi su cellule umane mutate, che una piccola porzione (il dominio carbossi-terminale dell’enzima leucil-tRNA sintetasi mitocondriale) di queste proteine “infermiere” può intervenire efficacemente su più tRNA differenti, funzionando come una sorta di passepartout.
 
Come si legge nello studio, i risultati, messi insieme, sostengono l’ipotesi che proprio questo dominio carbossi-terminale dell’enzima leucil-tRNA sintetasi mitocondriale possa essere utilizzato per correggere disfunzioni dell’mt-tRNA (tRNA mitocondriale), migliorando dunque i difetti mitocondriali associati con alcune mutazioni dell’mt-tRNA.
Da questa scoperta si apre lo sviluppo di nuove possibili prospettive terapeutiche contro le patologie mitocondriali, tutt’ora incurabili. Altro elemento importante riguarda la disponibilità delle molecole individuate, dovuta alla facilità di sintetizzare in laboratorio e, in prospettiva, di somministrare a pazienti, una piccola porzione di una proteina anziché la proteina per intero.
Lo studio si è avvalso di un approccio ampiamente multidisciplinare. I risultati sulla localizzazione e azione terapeutica della molecola individuata sono stati infatti ampliati da studi in vitro e da studi di bioinformatica strutturale. Gli studi in vitro hanno dimostrato come la molecola terapeutica sia effettivamente in grado di interagire con i tRNA bersaglio e ridurne i difetti strutturali; mentre gli studi di bioinformatica strutturale hanno permesso di razionalizzarne il meccanismo di azione.
 
La ricerca è stata finanziata dalla Fondazione Telethon, dall'Istituto Pasteur-Fondazione Cenci Bolognetti e dall'Associazione Serena Talarico per i bambini nel mondo, ed è stata svolta in collaborazione con l’Università di Newcastle e con l'Unità di Biologia Mitocondriale del Medical Research Council (UK).
 
Viola Rita