Rene policistico autosomico dominante. Svelati alcuni meccanismi molecolari

Il rene policistico autosomico dominante è una delle malattie genetiche più diffuse, che solo in Italia colpisce ben 60mila persone. Di cui ad oggi si sa qualcosa in più: lo annuncia uno studio pubblicato su Nature Communications dal gruppo di ricerca dell'Istituto Telethon Dulbecco guidato daAlessandra Boletta presso la divisione di Genetica e biologia cellulare dell'IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, che ne ha svelato alcuni meccanismi molecolari, in particolare quelli che riguardano il modo in cui si formano le cisti a livello renale in questa patologia, che rimane tuttora ancora misteriosa per gli scienziati, nonché priva di una cura efficace.
 
Le persone affette, infatti, vanno incontro nel tempo insufficienza renale e sono quindi costrette alla dialisi o, quando possibile, al trapianto di rene. Alla base della malattia, caratterizzata dalla progressiva formazione di veri e propri "palloncini" ripieni di liquido che danneggiano progressivamente il rene, ci sono difetti in due geni, PKD1 e PKD2, che contengono le informazioni per altrettante proteine chiamate policistina 1 e 2. Nell’85 per cento dei pazienti il difetto genetico riguarda PKD1. Comprendere le basi molecolari di una malattia è un percorso un lungo, fatto di piccoli passi successivi e anche di ripensamenti, “ma è soltanto così che possiamo individuare una cura mirata, che ancora non esiste”, ha commentato Boletta. “Nonostante siano passati quasi vent’anni dall’identificazione dei due geni associati alla malattia non siamo ancora riusciti a capire esattamente perché l’assenza della policistina 1 porti alla formazione delle cisti. Dopo il giustificato entusiasmo iniziale – scoprire il gene-malattia è sempre il primo passo, essenziale nel lungo cammino verso la cura – ci siamo resi conto che ci trovavamo di fronte a una proteina molto grossa e poco abbondante, quindi difficile da studiare in laboratorio. Basti pensare che PKD1 non si trova all’interno della cellula, ma è localizzata sulla membrana esterna e la attraversa ben undici volte, come una serpentina: questo la rende difficile da manipolare per capire che cosa faccia normalmente nell’organismo e perché la sua mancanza porti alla formazione delle cisti.
 
Nonostante questo, però, negli ultimi anni i ricercatori sono riusciti a sviluppare dei modelli cellulari e animali della malattia e a cominciare a mettere alcuni tasselli del puzzle. In particolare, l'ipotesi più condivisa è che le due policistine siano importanti per il corretto sviluppo dei tubuli renali, le strutture responsabili della raccolta dell’urina man mano che si forma. “In questo studio abbiamo dimostrato in un modello animale privo di Pkd1 come la mancanza di una versione funzionale di questa proteina impedisca una corretta formazione dei tubuli renali, che si presentano con un diametro maggiore del normale. Questo suggerisce che la policistina 1 potrebbe avere questo ruolo, ma dobbiamo ancora stabilire con certezza se la dilatazione dei tubuli renali possa effettivamente contribuire alla formazione delle cisti”, ha detto Maddalena Castelli, primo autore del lavoro. “In questo lavoro abbiamo però dimostrato che la policistina svolge questa funzione grazie alla sua capacità di regolare la polarità cellulare, ovvero la capacità delle cellule di orientarsi nello spazio”.
 
“Il rene policistico è una malattia che esordisce tardivamente e progredisce lentamente, quindi basterebbe trovare il modo di rallentare la formazione delle cisti e la loro tendenza a espandersi invadendo il tessuto circostante”, ha conlcuso Boletta. “Se riusciamo a neutralizzarne l’impatto sul resto del rene, per esempio riducendone la capacità di produrre fluido e di ingrossarsi, i pazienti potrebbero conviverci senza un impatto dannoso sulla loro qualità di vita. Ma per farlo dobbiamo capire esattamente quali sono i meccanismi intaccati dal difetto genetico. Questo potrebbe portare a disegnare terapie molto mirate e pertanto efficaci. La mancanza di queste fondamentali conoscenze potrebbe stare alla base del fallimento di alcuni approcci terapeutici finora testati”.