Scoperta la causa del mieloma. Sarebbe causato da alcuni lipidi in almeno un paziente su tre

Si profilano grandi novità all’orizzonte del trattamento del mieloma. Almeno è quanto sperano i ricercatori di Yale che hanno pubblicato il loro brief report sulle pagine del New England Journal of Medicine di questa settimana.
Madhav Dhodapkar, direttore dell’ematologia di Yale e colleghi ritengono infatti di aver scoperto la causa di almeno un terzo dei casi di mieloma, un tipo di tumore che interessa le plasmacellule, cellule deputate alla produzione degli anticorpi che ci difendono dalle infezioni. Una crescita incontrollata di queste cellule è alla base appunto del mieloma, ma è presente anche in una malattia rara, la malattia di Gaucher e determina anemia, dolori ossei e alterazioni della funzionalità renale.
 
Negli ultimi anni l’armamentario terapeutico contro il mieloma si è arricchito di molecole innovative e di grande efficacia portando una rivoluzione nella cura di queste malattie, che restano tuttavia incurabili.
 
Le cause di questo tumore sono un mistero. Almeno fino ad oggi.
I ricercatori di Yale, autori dello studio pubblicato sul New England, esaminando campioni di tessuti e di sangue, prelevati da pazienti e da un modello animale di malattia di Gaucher, sono riusciti infatti a dimostrare che la stimolazione cronica del sistema immunitario, operata da lipidi prodotti in contesti infiammatori, sarebbe alla base di almeno un terzo di tutti i casi di mieloma.
 
“Riuscire a comprende l’origine di qualsiasi forma tumorale – afferma Dhodapkar – porta con sé una serie di implicazioni, anche su come riuscire a prevenirlo al meglio. Questi studi gettano le basi per un approccio innovativo, volto a ridurre i livelli di questi lipidi nei pazienti con malattia di Gaucher e in altri precursori del mieloma. Questo si potrebbe ottenere sia con alcuni farmaci, che con modifiche dello stile di vita, volte a ridurre  le concentrazioni di lipidi, al fine di ridurre il rischio di tumore”.
 
Ricerche condotte in passato dallo stesso gruppo avevano dimostrato che i pazienti con malattia di Gaucher (una malattia rara da accumulo lisosomiale, causata dalla carenza dell’enzima glucocerebrosidasi ) sono a rischio significativamente aumentato di sviluppare un mieloma; e sarebbe un sottotipo particolare di cellule immunitarie reattive al lipidi, dette NKT-TFH tipo II, a promuovere l’espansione delle plasmacellule in questi pazienti
 
Utilizzando campioni di sangue e di tessuto prelevato da pazienti e dal modello murino di Gaucher, i ricercatori americani hanno dimostrato che la gammopatia (considerata un ‘precursore’ del mieloma), tanto nei pazienti con Gaucher che nei topi, è indotta da alcuni lipidi particolari (detti lisolipidi) e che gli anticorpi prodotti dalle cellule tumorali, in un paziente con mieloma su tre, sono diretti contro questi lipidi.
 
La selezione indotta dall’antigene è implicata nella patogenesi delle gammopatie monoclonali e i pazienti con malattia di Gaucher sono ad aumentato rischio di queste condizioni. In questo studio i ricercatori americani hanno dimostrato che nei soggetti con malattia di Gaucher e nel modello murino di questa malattia, la gammopatia associata alla malattia di Gaucher è reattiva contro le liso-glucosilceramidi (LGL1), che sono abnormemente elevate in questi pazienti e nel modello murino.
Anche le immunoglobuline clonali nel 33% delle gammopatie monoclonali umane sporadiche risultano dirette in maniera specifica contro i lisolipidi LGL1 e la lisofosfatidilcolina (LPC). Alla luce di queste osservazioni, gli autori dello studio ritengono che l’attivazione immune a lungo termine, indotta dai lisolipidi, possa essere alla base sia delle gammopatie associate alla malattia di Gaucher, che di una parte delle gammopatie monoclonali sporadiche. La stimolazione antigenica a lungo termine può secondo gli autori, almeno in linea di principio, promuovere un’instabilità genomica nel mieloma, coinvolgendo le citidina deaminasi.
 
La riduzione delle LGL1, ottenuta mediante terapie che riducono i substrati, migliora la gammopatia associata alla malattia di Gaucher nel topo. In particolare, la somministrazione di eliglustat ai topi GBA1^–/^– con immunoglobuline clonali porta ad una riduzione degli anticorpi anti-LGL 1, nonché ad una riduzione delle immunoglobuline clonali in vivo;  questo dimostra che la gammopatia associata alla malattia di Gaucher può essere trattata, riducendo l’antigene che la provoca.
 
La disregolazione dei lisolipidi – osservano ancora gli autori – è stata descritta anche nell’obesità e il rischio di mieloma risulta maggiore tra le persone obese, rispetto ai normopeso. Di recente è stato inoltre dimostrato nel topo che l’obesità indotta dalla dieta è in grado di promuovere una condizione simile al mieloma.
 
A questo punto sarà necessario effettuare studi su un più ampio numero di pazienti per confermare le correlazioni cliniche e approfondire la genetica del mieloma ‘indotto-da-lipidi’; bisognerà inoltre valutare se modificare le concentrazioni di lipidi bioattivi possa influenzare la storia naturale delle gammopatie correlate a questi lipidi.
Lo studio è stato finanziato dai National Institutes of Health e dal Clinical and Translational Science Award.
 
Maria Rita Montebelli