Un farmaco anti-diabete protegge dalla resistenza alla terapia anti-angiogenica nei tumori

L’arrivo della terapia anti-angiogenica ha fatto segnare un punto di svolta per il trattamento di tanti tumori. Purtroppo come per tutte le terapie oncologiche, arriva prima o poi il giorno in cui il cancro impara a ‘difendersi’ da questi farmaci, a sviluppare cioè una resistenza. E’ un fenomeno noto da tempo sul quale stanno lavorando gruppi di ricerca in tutto il mondo per comprenderne i meccanismi e cercare dunque di trovare una soluzione.
 
I ricercatori spagnoli del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) hanno appena pubblicato su Cell Reports un interessante studio nel quale, oltre a descrivere un meccanismo di resistenza del cancro agli anti-angiogenici, suggeriscono anche il modo di superare quest’ostacolo.
Esperimenti condotti su topi con tumori della mammella e del colon hanno permesso di scoprire che l’aggiunta della fenformina, un anti-diabetico ritirato dal commercio, al trattamento anti-angiogenico, inibisce la crescita tumorale del 92%.
 
Gli inibitori delle tirosin chinasi appartengono alla famiglia dei farmaci anti-angiogenici. Al sorafenib e al sunitinib si è aggiunto di recente il nintedanib, già approvato sia da FDA che da EMA per l’impiego nelle neoplasie del polmone. Gli autori dello studio di Cell reports si sono appunto cimentati nel comprendere i meccanismi alla base della resistenza ai TKI, allo scopo di prolungare la risposta a questi trattamenti.
 
Il tumore, nella sua crescita spropositata, ha bisogno di tanti ‘viveri’ che gli vengono forniti attraverso la formazione di nuovi vasi. Lo sviluppo di queste ‘autostrade’ per il suo rifornimento, causa ipossia a carico dei tessuti e questo a sua volta innesca una serie di reazioni nel metabolismo cellulare. Si tratta del cosiddetto effetto Warburg, che porta le cellule tumorali a consumare 20 volte più glucosio delle cellule normali, in presenza di pochissimo ossigeno. In altre parole, i tumori producono energia consumando glucosio a rotta di collo (caratteristica sfruttata anche nell’imaging con le PET al fluoro-deosiglucosio), trattenendo allo stesso tempo il respiro.
 
Le terapie a base di TKI prevengono questo consumo forsennato di glucosio da parte delle cellule cancerose ma tuttavia, questi farmaci che sulla carta dovrebbero quindi far morire di fame le cellule tumorali, non sempre ottengono questo effetto perché i tumori sviluppano resistenza al trattamento con TKI.
Come riuscissero a farlo rappresentava un mistero fino a ieri, ma adesso i ricercatori spagnoli con il loro studio hanno scoperto che i tumori riescono a bypassare l’ostacolo rappresentato dai TKI, deviando il loro metabolismo verso la glicolisi aerobica, tornando cioè alla respirazione mitocondriale. Un meccanismo di difesa del tumore che si sta rivelando tuttavia anche il suo tallone d’Achille.
 
I ricercatori spagnoli hanno osservato che i topi con tumore della mammella, trattati con nintedanib, ad un certo punto del trattamento, mostravano un improvviso crollo del consumo di glucosio e un aumento dei metaboliti derivanti dalla respirazione mitocondriale.
 
Somministrando agli animali un inibitore mitocondriale (la fenformina, un antidiabetico), i ricercatori del CNIO hanno osservato un’inibizione della crescita tumorale del 92%, soprattutto somministrando la fenformina in maniera sequenziale, e non simultanea, rispetto al TKI.
 
I ricercatori del CNIO hanno ribattezzato questo fenomeno ‘letalità sintetica metabolica’, dimostrando che si verifica anche associando altri TKI (come ad esempio il regorafenib) ad altri inibitori mitocondriali (ME344). In modelli sperimentali di tumore del polmone, questa sinergia di trattamenti ha prolungato la sopravvivenza media di oltre il 40%.
 
L’aspetto più interessante di questa scoperta è che può essere applicata immediatamente alla pratica clinica. “La fenformina – afferma Miguel Quintela-Fandino, direttore dell’Unità di ricerca clinica ‘cancro della mammella’ del CNIO – è stata ritirata dal mercato per una rara complicanza che si verifica nei soggetti con diabete; il farmaco tuttavia è sicuro nei non diabetici”. I ricercatori spagnoli hanno annunciato l’intenzione di lanciare entro i prossimi mesi uno studio indipendente nel quale i pazienti riceveranno un trattamento con TKI e inibitori mitocondriali per studiare la possibilità di reversione della resistenza ai farmaci anti-angiogenici.
 
La terapia anti-angiogenica viene utilizzata con successo in una serie di tumori (mammella, polmone, colon-retto, ovaio, rene , fegato). Fino ad oggi, alla comparsa della resistenza, doveva essere interrotta e abbandonata come opzione terapeutica. Ma forse da oggi non sarà più necessario.
 
Maria Rita Montebelli