Tumori: sequenziamento dell’intero esoma predice la risposta all’immunoterapia

L’immunoterapia ha trasformato il trattamento del cancro in fase avanzata. Aiuta il sistema immunitario dell’organismo a distruggere le cellule del cancro, ma sfortunatamente solo un subset di pazienti risponde all’immunoterapia nel lungo periodo e i trattamenti immunoterapici hanno costi elevati e importanti effetti collaterali.

Lo studio
Per valutare la risposta all’immunoterapia dei pazienti, i ricercatori della Weill Cornell Medicine, di New York, e del New York Genome Center  hanno sviluppato un approccio a due step usando il sequenziamento dell’intero esoma. Gli scienziati, a oggi, hanno sviluppato diversi biomarkers, inclusa l’età, la tipologia di tumore e il numero di mutazioni in una cellula cancerosa – noti come tumor mutational burden – che possono aiutare ad anticipare chi risponderà all’immunoterapia, ma ancora non è stato possibile definire un modello robusto e predittivo.

Il sequenziamento dell’intero esoma permette di analizzare la parte di genoma che codifica per le proteine, circa 20mila geni, corrispondente al 2% del genoma, per evidenziare eventuali mutazioni che possano essere coinvolte nella malattia. Recentemente, alcuni lavori sull’immunoterapia hanno iniziato a includere questo sequenziamento.

Gli autori di questo studio, quindi, hanno combinato dati da sei precedenti studi su immunoterapie su pazienti con melanoma, tumore del polmone, tumore della vescica e di testa e collo. Il sequenziamento dell’intero esoma era disponibile per tutti i partecipanti trattati con inibitori di checkpoint, 319 in tutto, un numero comunque ristretto considerando la mole di informazioni che si ottiene dal sequenziamento dell’esoma.

I ricercatori hanno usato un sistema che distingue tra le mutazioni che portano al cancro da quelle che si verificano per caso, ma che non sono coinvolte nello sviluppo del tumore. Dall’analisi sono stati evidenziati sei geni con un sospetto di mutational burden elevato.

Il team ha quindi determinato se qualcuno di questi sei geni fosse ‘arricchito’ nelle persone che rispondevano o meno all’immunoterapia. Dai risultati è emerso che due geni, KRAS e BRAF, erano ‘arricchiti’ nei pazienti che rispondevano all’immunoterapia.

Di contro, TP53 e BCLAF1 erano ‘arricchiti’ in coloro che non rispondevano all’immunoterapia. Usando lo stesso approccio, il team ha, poi, individuato dei pathway che predicevano la risposta all’immunoterapia e combinando i quattro geni e i tre pathway, ha messo a punto uno strumento, denominato CIRCLE (Cancer Immunotherapy Response CLassifiEr), in grado di migliorare dell’11% la capacità di prevedere la risposta all’immunoterapia, rispetto al tumor mutational burden da solo.

CIRCLE, infine, sarebbe anche in grado di predire in modo accurato la sopravvivenza dal cancro dopo immunoterapia. Lo strumento è stato validato su 165 altri pazienti con tumore.

Fonte: Zoran Z. Nature Communications 2022