Una compressa orale una volta al giorno capace di garantire sicurezza cardiovascolare e, allo stesso tempo, un controllo glicemico e una riduzione del peso superiori rispetto all’insulina basale. Sono i risultati dello studio di fase 3 ACHIEVE-4 (Klein et al., 2026, The Lancet), presentato al congresso annuale della European Association for the Study of Diabetes (EASD), in corso a Milano fino al 2 ottobre. Il trial ha valutato orforglipron, agonista non peptidico del recettore GLP-1 somministrato per via orale, in persone con diabete di tipo 2, sovrappeso o obesità e aumentato rischio cardiovascolare.
Lo studio ha coinvolto 2.749 pazienti, randomizzati a ricevere orforglipron una volta al giorno oppure insulina glargine titolata. L’età media era di 63 anni, l’emoglobina glicata media all’ingresso dell’8,2% e il BMI medio di circa 33 kg/m². La popolazione era ad alto rischio: l’86% aveva già una malattia cardiovascolare e il 37,6% presentava una riduzione della funzione renale.
Sicurezza cardiovascolare confermata
L’endpoint primario era il tempo al primo evento cardiovascolare maggiore a quattro componenti, il cosiddetto MACE-4, comprendente morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ricovero per angina instabile. L’evento si è verificato nel 4,2% dei pazienti trattati con orforglipron e nel 5,0% di quelli trattati con insulina glargine, raggiungendo il criterio prestabilito di non inferiorità.
Il dato, tuttavia, va letto come una dimostrazione di sicurezza cardiovascolare, e non come prova di una superiorità di orforglipron nella prevenzione degli eventi cardiovascolari. Lo studio non era infatti dimensionato per dimostrare una riduzione del rischio cardiovascolare e il confronto era effettuato con l’insulina glargine, scelta per il suo profilo cardiovascolare neutro.
“Nelle persone con diabete di tipo 2 ad aumentato rischio cardiovascolare, la sicurezza cardiovascolare di orforglipron è stata confermata dimostrando la non inferiorità rispetto all’insulina glargine in relazione agli eventi cardiovascolari avversi maggiori”, sottolineano gli autori. “Questi risultati supportano orforglipron come potenziale opzione terapeutica orale, da assumere una volta al giorno, per le persone con diabete di tipo 2”.
Più efficace su emoglobina glicata e peso
Le differenze sono diventate più nette sugli endpoint metabolici. A 52 settimane, la riduzione media dell’emoglobina glicata è stata del 1,46% con orforglipron contro lo 0,96% con insulina glargine, con una differenza tra i trattamenti di 0,50 punti percentuali a favore di orforglipron. Sul peso corporeo, il gruppo orforglipron ha registrato una riduzione media del 7,79%, mentre con insulina glargine il peso è aumentato in media dell’1,12%: la differenza tra i gruppi è stata dell’8,9%, pari a circa 8 kg. I benefici su emoglobina glicata e peso si sono mantenuti fino a 104 settimane.
Anche il numero di pazienti che ha raggiunto i target prefissati è risultato significativamente maggiore con il GLP-1 orale. Alla settimana 52, il 65,7% dei partecipanti trattati con orforglipron aveva raggiunto un’emoglobina glicata inferiore al 7%, rispetto al 46% con glargine; il 53,8% contro il 26,8% aveva raggiunto valori pari o inferiori al 6,5%. Sul fronte del peso, il 63% dei pazienti con orforglipron ha perso almeno il 5% del peso corporeo, il 35,6% almeno il 10% e il 15,1% almeno il 15%, contro rispettivamente il 13,4%, il 4,4% e l’1,3% nel gruppo insulina.
Il trial ha inoltre evidenziato segnali favorevoli su altri parametri cardiometabolici e renali. A 52 settimane, rispetto all’insulina glargine, orforglipron è stato associato a una minore riduzione della funzione renale misurata attraverso l’eGFR e a una diminuzione del rapporto albumina/creatinina urinaria del 27,1%. Si sono osservate anche riduzioni della circonferenza vita, della pressione sistolica, della proteina C-reattiva ad alta sensibilità e di alcuni parametri lipidici. Gli autori sottolineano però che i risultati renali rappresentano endpoint secondari e richiedono ulteriori conferme.
Meno ipoglicemie, ma più disturbi gastrointestinali
Il principale elemento critico riguarda la tollerabilità gastrointestinale. Eventi avversi gastrointestinali sono stati segnalati nel 62,1% dei pazienti trattati con orforglipron contro il 14,2% con insulina glargine. I più frequenti sono stati nausea, vomito e diarrea, generalmente di intensità lieve o moderata e più comuni durante la fase iniziale di aumento della dose. Le interruzioni del trattamento dovute a eventi avversi sono state più frequenti con orforglipron: 15,4% contro 5,4%.
Sul versante opposto, le ipoglicemie clinicamente significative o severe sono risultate nettamente meno frequenti: 6,8% con orforglipron contro 19,2% con insulina glargine. Gli eventi di ipoglicemia grave hanno riguardato lo 0,1% dei pazienti con orforglipron e lo 0,9% di quelli trattati con glargine.
“Lo studio ACHIEVE-4 ha ulteriormente confermato la sicurezza di orforglipron, dimostrando al contempo miglioramenti clinicamente significativi del controllo glicemico e del peso”, commenta Klara Klein, direttrice dell’Endocrine Diabetes and Obesity Clinical Research Unit della University of North Carolina at Chapel Hill. “Insieme alla praticità di un farmaco orale stabile a temperatura ambiente, da assumere una volta al giorno senza necessità di digiuno né restrizioni sull’assunzione di acqua, questi risultati evidenziano il potenziale di orforglipron nell’ampliare a livello globale l’accesso a trattamenti efficaci per il diabete”.
ACHIEVE-4, finanziato da Eli Lilly, completa il programma di sviluppo di fase 3 di orforglipron nel diabete di tipo 2. Secondo gli autori, i dati rafforzano l’ipotesi che una piccola molecola orale possa conservare alcuni dei benefici metabolici tipici degli agonisti peptidici del GLP-1, offrendo al tempo stesso una modalità di somministrazione più semplice.
Per il paziente un vantaggio che migliorerebbe l’aderenza terapeutica, valore fondamentale su cui i ricercatori si stanno concentrando in quanto sia diabete di tipo 2 che obesità sono condizioni croniche e, come tali, pretendono un terapia estesa nel tempo.
Al momento, orforglipron non è disponibile in Italia, ma il suo arrivo è molto vicino, si prevede tra la fine del 2026 e l’inizio del 2027.
