Alla conclusione delle Scientific Sessions 2026 dell’American Diabetes Association, quest’anno a New Orleans dal 5 all’8 giugno, il filo rosso delle nuove evidenze sul diabete è stato chiaro: la gestione della malattia non passa più soltanto dal controllo della glicemia, ma da strategie capaci di incidere contemporaneamente su peso corporeo, rischio cardiometabolico, complicanze associate all’obesità e qualità di vita. In questo scenario si collocano diversi farmaci ancora sperimentali per il diabete o per specifiche indicazioni metaboliche, presentati in programmi clinici di fase 3: retatrutide, orforglipron, CagriSema e survodutide.
A catalizzare l’attenzione, vi riporta Quotidiano Sanità da New Orleans, sono stati soprattutto i dati su retatrutide, il primo agonista triplo dei recettori GIP, GLP-1 e glucagone, somministrato una volta a settimana per via sottocutanea e ancora in sviluppo clinico. Il razionale è ambizioso: combinare l’effetto incretinico su appetito e risposta insulinica con l’azione del glucagone su consumo energetico e metabolismo dei grassi. I risultati presentati nei programmi TRANSCEND-T2D-1 e TRIUMPH-1 suggeriscono che questa molecola possa aprire una nuova fase nel trattamento integrato di diabete di tipo 2 e obesità.
Retatrutide: controllo glicemico e perdita di peso nello studio TRANSCEND-T2D-1
Lo studio TRANSCEND-T2D-1, pubblicato contestualmente su The Lancet, è il primo trial di fase 3 di retatrutide nel diabete di tipo 2. Si tratta di uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto per 40 settimane in 537 adulti con diabete di tipo 2 di recente insorgenza, non adeguatamente controllato con dieta ed esercizio fisico, senza altri farmaci antidiabetici. I partecipanti avevano livello di emoglobina glicata (HbA1c) compreso tra 7,0% e 9,5% e un indice di massa corporea (BMI) pari o superiore a 23 kg/m², e sono stati assegnati a retatrutide nelle dosi da 4 mg, 9 mg, 12 mg o placebo una volta alla settimana.
I risultati indicano un effetto robusto su entrambi gli obiettivi principali della gestione metabolica: glicemia e peso. Alla settimana 40, la riduzione media della HbA1c è stata di -1,69% con retatrutide 4 mg, -1,86% con 9 mg e -1,94% con 12 mg, rispetto a -0,81% con placebo. Anche il peso corporeo si è ridotto in modo sostanziale: -11,5% con 4 mg, -13,9% con 9 mg e -15,3% con 12 mg, contro -2,6% nel gruppo placebo. La perdita di peso massima raggiunta ha toccato il 16,8%, pari in media a 16,6 chilogrammi.
Particolarmente rilevante è il fatto che più della metà dei partecipanti trattati con retatrutide abbia raggiunto contemporaneamente un target di HbA1c pari o inferiore a 6,5% e una perdita di peso di almeno il 10%, una soglia considerata potenzialmente modificante il decorso della malattia. Inoltre, sono stati osservati miglioramenti di fattori di rischio cardiovascolare come LDL, trigliceridi e pressione arteriosa. Non sono stati riportati episodi di ipoglicemia severa; gli eventi avversi più frequenti sono stati gastrointestinali, in genere lievi o moderati e in attenuazione nel tempo.
Harpreet Singh Bajaj, autore principale dello studio, ha sottolineato il potenziale clinico del risultato: “Sappiamo che la riduzione di peso con i farmaci attualmente disponibili è spesso inferiore nelle persone con diabete di tipo 2 rispetto a quelle che non ne soffrono. Poiché nessun altro studio ha riportato una perdita di peso di questa entità, questo nuovo trattamento, retatrutide, ha il potenziale di migliorare in modo significativo la vita delle persone con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi”. Secondo Bajaj, l’entità della perdita di peso osservata potrebbe “rallentare la progressione della malattia e rimodellare il modo in cui trattiamo e gestiamo il diabete di tipo 2”.
Gli autori segnalano che sono già in corso ulteriori studi di fase 3: TRANSCEND-T2D-2, che valuterà retatrutide rispetto a semaglutide per 80 settimane, e TRANSCEND-T2D-3, che studierà retatrutide rispetto a placebo in combinazione con insulina in persone con malattia renale cronica.
TRIUMPH-1: retatrutide nell’obesità, con ricadute su osteoartrosi e apnea del sonno
Ma i dati che hanno fatto più scalpore tra gli esperti sono stati quelli riportati dal trial TRIUMPH-1, studio di fase 3 randomizzato e controllato con placebo sulla somministrazione di retatrutide su 2.339 adulti con obesità o sovrappeso, inclusi sottogruppi con osteoartrosi del ginocchio e/o apnea ostruttiva del sonno. Anche in questo caso retatrutide è stato somministrato una volta alla settimana a dosi di 4, 9 o 12 mg, oppure placebo, per 80 settimane. Lo studio è ancora in fase di revisione e non è stato per ora pubblicato su una rivista scientifica, ma gli autori hanno sottolineato che succederà a breve.
Il risultato principale è stato la riduzione del peso: -25,9% con retatrutide 9 mg e -28,3% con 12 mg, equivalenti rispettivamente a una perdita media di 64,4 e 70,3 libbre. Anche la dose di 4 mg, con un solo step di escalation, ha determinato una riduzione media del 19,0%, pari a 47,2 libbre. Alla settimana 80, il 65,3% dei partecipanti trattati con retatrutide 12 mg ha raggiunto un BMI inferiore a 30, scendendo quindi sotto la soglia diagnostica dell’obesità. Con una efficacia maggiore nei pazienti di sesso femminile rispetto a quelli di sesso maschile (fino a -30,8% del peso corporeo nelle donne vs fino a -23,2% negli uomini con la massima dose di farmaco).
Non si tratta solo di peso. Lo studio ha mostrato miglioramenti significativi di diversi marker cardiometabolici, inclusi trigliceridi, pressione arteriosa sistolica e proteina C-reattiva ad alta sensibilità. Nei sottogruppi con complicanze associate all’obesità, il trattamento è stato associato anche a riduzione del dolore da osteoartrosi del ginocchio e a minori disturbi del sonno nei pazienti con apnea ostruttiva.
Ania M. Jastreboff, autrice principale dello studio, ha evidenziato il valore più ampio del trattamento dell’obesità: “L’obesità è una malattia neurometabolica cronica associata a oltre duecento condizioni correlate. Trattare efficacemente l’obesità offre l’opportunità di migliorare drasticamente la salute nel corso della vita”.
Gli effetti collaterali, per la maggior parte gastrointestinali ma non solo, restano da indagare. Eventi avversi seri sono stati riportati in una percentuale tra il 7,7% e il 10,2% dei partecipanti a cui è stato somministrato retatrutide (vs. 5,5% nel gruppo con placebo). Tra quelli segnalati dagli autori ci sono state le infezioni al tratto urinario (riportate soprattutto dalle donne), la stanchezza cronica e le vertigini.
Sono già in corso TRIUMPH-2, in persone con obesità e diabete di tipo 2, e TRIUMPH-3, in persone con obesità e malattia cardiovascolare.
ACHIEVE: orforglipron, il GLP-1 orale che punta a superare le barriere dell’iniezione
Dopo retatrutide, un altro programma centrale è ACHIEVE, dedicato a orforglipron, agonista orale non peptidico del recettore GLP-1. Il farmaco, sperimentale per il diabete di tipo 2, è una pillola giornaliera pensata per ridurre glicemia e peso senza le restrizioni di assunzione tipiche di altre formulazioni orali: non richiede digiuno né limitazioni specifiche di acqua o cibo. Alle SciSessions ADA 2026 sono stati presentati i risultati degli studi ACHIEVE-2, ACHIEVE-3 e ACHIEVE-5.
ACHIEVE-2, pubblicato su The Lancet, ha confrontato orforglipron con dapagliflozin (inibitore SGLT2) in 962 adulti con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllato con metformina. Dopo 40 settimane, orforglipron ha raggiunto l’endpoint primario di non inferiorità e ha dimostrato superiorità rispetto a dapagliflozin su HbA1c e principali endpoint secondari. Le riduzioni di HbA1c sono state comprese tra -1,23% e -1,56% con orforglipron, contro -0,81% con dapagliflozin. Fino all’80% dei partecipanti ha raggiunto una HbA1c inferiore al 7% e fino al 69% una HbA1c pari o inferiore a 6,5%. Anche la perdita di peso è stata maggiore con orforglipron: 6,3%-7,3% rispetto al 3,0% con dapagliflozin. Gli eventi avversi più comuni sono stati gastrointestinali, coerenti con la classe GLP-1.
Michelle D. Welch, autrice principale, ha commentato: “Sebbene sappiamo che la terapia incretinica è più efficace della classe SGLT2i per A1C e controllo del peso, siamo rimasti sorpresi dall’entità dell’effetto in questo studio”. Secondo Welch, orforglipron potrebbe offrire “miglioramenti significativi del controllo glicemico e degli obiettivi di peso in una semplice terapia orale quotidiana”, rendendo la terapia incretinica più accessibile.
ACHIEVE-3, pubblicato su The Lancet, ha confrontato orforglipron con semaglutide orale in 1.698 adulti con diabete di tipo 2. Dopo un anno, orforglipron ha prodotto maggiori riduzioni di HbA1c e peso rispetto alle dosi approvate di semaglutide orale: con orforglipron 36 mg, HbA1c -1,9% e peso -8,2%, rispetto a -1,5% e -5,3% con semaglutide orale 14 mg. Il beneficio è stato accompagnato da una maggiore frequenza di sintomi gastrointestinali e da un lieve incremento della frequenza cardiaca. Julio Rosenstock, autore principale, ha definito i risultati un supporto a orforglipron come “potenziale nuova opzione orale GLP-1 RA” per affrontare le barriere legate alle iniezioni o alle raccomandazioni di somministrazione.
ACHIEVE-5, pubblicato su JAMA Network, ha valutato orforglipron come aggiunta all’insulina glargine, con o senza metformina e/o SGLT2-inibitori, in 546 adulti con diabete di tipo 2. Fino a circa il 70% dei partecipanti trattati con orforglipron ha raggiunto HbA1c inferiore al 7%, rispetto a circa il 25% con placebo. Le riduzioni medie di HbA1c sono state -1,58%, -1,88% e -1,82% con orforglipron 3, 12 e 36 mg, contro -0,79% con placebo. Quasi la metà dei partecipanti alle dosi più alte ha ottenuto una riduzione del peso di almeno il 5%, senza aumento del rischio di ipoglicemia.
Francesco Giorgino, autore principale, ha sottolineato che i risultati sono incoraggianti perché una terapia orale GLP-1 “potrebbe aiutare a migliorare il controllo glicemico in persone con diabete di tipo 2 che stanno già gestendo routine terapeutiche complesse, inclusa l’insulina basale”, offrendo una possibile alternativa più semplice all’intensificazione insulinica.
REIMAGINE: CagriSema e la combinazione amilina-GLP-1
Durante il Congresso, il programma REIMAGINE ha portato all’attenzione CagriSema, combinazione sperimentale iniettabile settimanale di cagrilintide, analogo dell’amilina, e semaglutide, agonista GLP-1. Gli studi REIMAGINE sono trial randomizzati di fase 3 in adulti con diabete di tipo 2 e sono stati presentati come esempio di una nuova generazione di trattamenti che integra controllo glicemico, peso e salute metabolica. I dati sono stati pubblicati contestualmente su The Lancet.
REIMAGINE-1 ha valutato CagriSema in 189 persone con diabete di tipo 2 non adeguatamente controllate con dieta ed esercizio. La terapia settimanale ha migliorato glicemia e peso nelle fasi precoci della malattia e, secondo il comunicato, ha mostrato potenziale per favorire la remissione del diabete. Vanita R. Aroda, autrice principale, ha spiegato che trattare precocemente il diabete di tipo 2 con un approccio combinato offre “un’opportunità unica per cambiare il corso della malattia”, andando oltre il solo glucosio per agire su peso, rischio cardiovascolare e salute metabolica.
REIMAGINE-2 ha incluso 2.728 pazienti con diabete di tipo 2 non ben controllato con metformina, con o senza SGLT2-inibitore, e con sovrappeso o obesità. CagriSema è stato confrontato con i singoli componenti, cagrilintide e semaglutide a due dosaggi, e placebo. La combinazione ha ridotto la glicemia più efficacemente di semaglutide da sola e ha determinato una perdita di peso maggiore rispetto alle terapie esistenti. Akshay B. Jain, autore principale dello studio, ha commentato che il lavoro mostra come si possano “potenziare gli esiti combinando GLP-1 RA e analoghi dell’amilina”, definendo la combinazione una possibile “prossima generazione” di trattamenti per il diabete di tipo 2.
REIMAGINE-3 ha valutato CagriSema in 274 adulti con diabete di tipo 2 di lunga durata e controllo insufficiente nonostante insulina basale, con o senza metformina. L’aggiunta della combinazione ha ridotto la HbA1c da 8,8% a 6,5% e il peso fino al 12%, senza episodi di ipoglicemia severa. Julio Rosenstock ha sottolineato il valore di un’opzione in grado di portare la HbA1c ben al di sotto del 7% in una popolazione difficile da trattare, con perdita di peso sostanziale, senza aumentare il rischio di ipoglicemia e senza dover incrementare le dosi di insulina.
SYNCHRONIZE: survodutide tra obesità, metabolismo e fegato
Infine, il programma SYNCHRONIZE ha presentato dati su survodutide, agonista duale sperimentale dei recettori glucagone/GLP-1, somministrato una volta alla settimana. L’interesse principale riguarda obesità, salute metabolica e malattia epatica steatosica associata a disfunzione metabolica, inclusa MASLD/MASH, anche in persone senza diabete.
SYNCHRONIZE-1, pubblicato sul New England Journal of Medicine, studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, ha valutato survodutide in adulti con sovrappeso o obesità, con e senza diabete di tipo 2. Il trattamento ha prodotto una perdita di peso fino al 16,6%, senza compromissione della massa muscolare. Sono state osservate riduzioni del grasso viscerale fino al 34% e del grasso epatico fino al 63,1%, un dato rilevante per persone con obesità a rischio di evoluzione verso MASH.
Carel le Roux, autore principale, ha affermato che esiste “un bisogno critico di trattamenti che producano miglioramenti significativi della salute metabolica complessiva”. Migliorare la salute metabolica, ha aggiunto, significa andare oltre la perdita di peso e contribuire a ridurre il rischio di complicanze come malattia cardiovascolare, diabete di tipo 2 e patologie epatiche.
SYNCHRONIZE-MASLD, pubblicato su Nature Medicine, ha arruolato adulti con sovrappeso o obesità e MASLD/MASH, assegnati a diverse dosi di survodutide settimanale o placebo per un anno. I risultati indicano che il farmaco può intervenire sui driver della disfunzione metabolica associata a obesità e fegato grasso, riducendo selettivamente grasso viscerale ed epatico e sostenendo una perdita di peso clinicamente significativa.
Un cambio di paradigma
Nel complesso, le evidenze presentate alle Scientific Sessions ADA 2026 indicano che la ricerca sul diabete si sta spostando verso trattamenti multifunzionali: farmaci sperimentali capaci non solo di abbassare la HbA1c, ma anche di ridurre il peso, migliorare marcatori cardiometabolici, agire su fegato grasso, apnea del sonno, dolore articolare e complessità terapeutica.
Retatrutide rappresenta il segnale più forte di questa evoluzione, con dati di fase 3 che combinano riduzione glicemica e perdita di peso di entità inedita nel diabete di tipo 2 e nell’obesità. Orforglipron punta invece a rendere la terapia incretinica più accessibile con una formulazione orale quotidiana. CagriSema propone la combinazione amilina-GLP-1 come strategia per potenziare glicemia e peso anche in pazienti già trattati con insulina. Survodutide amplia il quadro verso obesità, metabolismo e salute epatica.
Resta fondamentale ricordare che si tratta di farmaci sperimentali per le indicazioni discusse, o comunque ancora in valutazione nei programmi clinici descritti. Saranno necessari ulteriori dati di efficacia a lungo termine, sicurezza cardiovascolare, sostenibilità terapeutica e trasferibilità nella pratica clinica. Il futuro del diabete sembra spostarsi dal suo obiettivo glucocentrico, verso un approccio cardiometabolico, integrato e orientato alla modifica del decorso della malattia.
