Colesterolo. La ‘mappa’ atomica su Nature

È costituito da migliaia di atomi e la sua produzione nelle cellule richiede circa 30 reazioni chimiche e 20 enzimi, di cui 7 sono ‘incastrati’ nelle membrane cellulari. Stiamo parlando del colesterolo, una molecola della classe degli steroli che è molto importante per diverse funzioni biologiche e che può comportare dei rischi per la salute quando presente in eccesso.
A rivelare questa ‘mappa’ del colesterolo è uno studio*, che è stato pubblicato su Nature, condotto dai ricercatori della Rockefeller University insieme ad un ricercatore italiano dell’Università di Perugia. In particolare, alcuni enzimi favoriscono la formazione del colesterolo, ed uno di essi, verso il quale viene rivolta oggi l’attenzione, contribuisce alla sua sintesi attraverso una reazione specifica.
 
“Si tratta del primo studio che individua la posizione di ogni atomo – in questo caso di circa 3000 atomi – in uno degli enzimi inseriti all’interno della membrana cellulare utilizzato per formare il colesterolo”, ha affermato Günter Blobel, John D. Rockefeller Jr., Professore e Capo del Laboratory of Cell Biology. “Con la struttura di questo enzima, possiamo comprendere meglio in che modo il corpo lo sintetizza”.
Il focus della ricerca odierno riguarda proprio il meccanismo con cui un enzima sterol reductase (sterolo reduttasi) aiuta il ‘viaggio’ di due elettroni da una molecola nota come NADPH ad un’altra molecola, che può eventualmente trasformarsi in colesterolo, in una reazione di riduzione.
“Le nostre immagini hanno rivelato la presenza di due tasche all'interno dell'architettura del enzima”, spiega il primo autore, Xiaochun Li, Postdoc. “Uno contiene il NADPH, e l'altro fornisce l'accesso al precursore del colesterolo. Quando si trovano ‘nel luogo’, queste molecole sono abbastanza vicine tanto da scatenare questo importante step nella sintesi del colesterolo”.
 
Questa ricerca nasce dall’interesse verso il recettore della lamina B (LBR), sterolo reduttasi. “Anche se l’LBR è stato scoperto 26 anni fa ed è noto che contribuisce alla sintesi del colesterolo, nessuno sapeva com’era fatto, o come funzionava”, ha spiegato il dottor Li. Visto che l’LBR non cristallizza bene, gli scienziati hanno trovato un candidato più ‘accomodante’ e ugualmente performante, la proteina maSRI. In particolare, la diffrazione a raggi X ha messo in evidenza che la proteina si estende con 10 segmenti all’interno della membrana; essa contribuisce alla sintesi del colesterolo attraverso il meccanismo spiegato dal dottor Li.
 
Connotato spesso negativamente, in certe quantità il colesterolo è un composto necessario per il corretto funzionamento fisiologico dell’organismo; al contrario, se in eccesso, esso può essere causa di problemi per la salute. La fonte di colesterolo è rappresentata dalle cellule dell’organismo umano, che attraverso una serie di reazioni, descritte anche dalla mappa su Nature, danno luogo alla formazione di questo composto. Tuttavia, come è noto, un’altra fonte di colesterolo è quella alimentare: tra i cibi che ne sono più ricchi, ci sono cheeseburgers, gamberi, panna montata e numerosi altri.  Consumare spesso alimenti ad alto contenuto di colesterolo fa sì che il corpo compensi producendo in quantità minore il proprio colesterolo e diventi meno recettivo al colesterolo nel sangue: ed è proprio quando viaggia nel sangue che il colesterolo può rappresentare un rischio per la salute, portando potenzialmente alla formazione di placche che bloccano i vasi sanguigni.
 
Le mutazioni nei geni degli steroli reduttasi, compresi quelli per il recettore della lamina B (LBR), ​​sono associati a diverse malattie, tra cui l’anomalia Pelger-Huet, che causa difetti di alcuni globuli bianchi, e la sindrome di Smith-Lemli-Opitz, associata a disabilità comportamentali, fisiche e mentali. Per avere una migliore idea di come queste mutazioni alterano gli enzimi, Li e i suoi colleghi hanno individuato la posizione dei difetti causati da queste alterazioni.
 
La ricerca ha anche implicazioni per il trattamento del colesterolo alto, dichiara il Professor Blobel. “Molte delle pillole attualmente disponibili interferiscono con le prime fasi della complessa serie di reazioni che genera il colesterolo. La nostra reazione avviene più tardi, e può offrire un nuovo obiettivo che vale la pena di indagare”, conclude Blobel.
 
Viola Rita
 
* Xiaochun Li et al., Structure of an integral membrane sterol reductase from Methylomicrobium alcaliphilum, Nature (2014) doi:10.1038/nature13797