Ictus ischemico. Una miniproteina apre una nuova strada alla neuroprotezione

Una miniproteina progettata per contrastare uno dei meccanismi coinvolti nella morte neuronale dopo un ictus ischemico ha mostrato risultati promettenti in un modello sperimentale murino, riducendo il danno cerebrale e favorendo il recupero delle funzioni sensorimotorie anche quando somministrata tre ore dopo l’ischemia.

È quanto emerge dallo studio su SIMBA2 (Synthetic Interfering Mini ß-Arrestin2), pubblicato sulla rivista Cell Death & Disease e frutto di un percorso di ricerca coordinato da Tiziana Borsello, docente di Anatomia umana all’Università degli Studi di Milano, presso il Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari “Rodolfo Paoletti”, e ricercatrice dell’Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri Irccs.

Si tratta di risultati ancora preclinici, ottenuti su animali, che dovranno quindi essere ulteriormente validati prima di poter ipotizzare un impiego nell’uomo. Lo studio apre tuttavia una possibile strada allo sviluppo di nuove strategie di neuroprotezione nell’ictus ischemico.

Nel mirino l’enzima JNK3

SIMBA2 è stata progettata per interferire selettivamente con JNK3, un enzima coinvolto nei meccanismi molecolari che contribuiscono alla morte neuronale innescata dall’ischemia cerebrale.

Nel modello murino di ictus ischemico utilizzato dai ricercatori, l’effetto neuroprotettivo è stato osservato anche quando SIMBA2 è stata somministrata tre ore dopo l’insorgenza dell’ischemia. La protezione si è mantenuta nel tempo ed è risultata misurabile fino a sette giorni. Negli animali trattati i ricercatori hanno osservato una riduzione del danno cerebrale, una minore perdita neuronale, una maggiore preservazione delle sinapsi e un miglior recupero delle funzioni sensorimotorie.

“SIMBA2 rappresenta il risultato di un percorso di ricerca costruito in circa 10 anni di lavoro e dell’integrazione di competenze scientifiche dei diversi team di ricerca – sottolinea Borsello –. I risultati ottenuti ci permettono oggi di guardare con interesse alla possibilità di trasformare una scoperta di base in un percorso di sviluppo di nuove strategie terapeutiche per l’ischemia cerebrale, che rappresenta un’esigenza clinica ancora priva di una risposta terapeutica adeguata”.

JNK3 possibile biomarcatore del danno neuronale

Lo studio apre anche una seconda linea di ricerca. Nei modelli sperimentali, infatti, JNK3 è risultata misurabile nel sangue periferico e la riduzione dei suoi livelli negli animali trattati con SIMBA2 è risultata associata alla neuroprotezione. Un dato che porta i ricercatori a indicare JNK3 come possibile biomarcatore periferico del danno neuronale ischemico, un’ipotesi che richiederà ulteriori studi e validazioni.

Lo sviluppo di SIMBA2 nasce dall’integrazione delle competenze di diversi gruppi di ricerca: dal design computazionale, con il contributo di Nunzio Perta, ricercatore dell’Istituto Mario Negri Irccs e dell’Università Politecnica delle Marche, e di Domenico Raimondo, dell’Istituto Pasteur Italia-Fondazione Cenci Bolognetti e Sapienza Università di Roma, alla sintesi e allo studio delle interazioni molecolari e alla validazione biologica coordinata da Borsello presso l’Università Statale di Milano e il Mario Negri. Ai modelli sperimentali di ischemia ha contribuito inoltre il Dipartimento di Ricerca Danno Cerebrale e Cardiovascolare Acuto dell’Istituto Mario Negri Irccs.

Dalla ricerca preclinica verso le successive fasi di sviluppo

Dal percorso di ricerca è nata nel 2024 PepTiDa, spin-off dell’Università degli Studi di Milano fondato da Borsello, con l’obiettivo di accompagnare SIMBA2 e la piattaforma di neuroprotezione nelle successive fasi di sviluppo e valutarne il possibile trasferimento dalla ricerca di laboratorio a un percorso clinico.

“La nascita di PepTiDa rappresenta la naturale evoluzione di questo percorso di ricerca: l’obiettivo è portare i risultati ottenuti in laboratorio verso le successive fasi di sviluppo e, allo stesso tempo, esplorare il potenziale della piattaforma in diverse malattie neurologiche”, conclude Borsello.