La Fondazione Tettamanti ha coordinato uno studio per sviluppare dei linfociti modificati speciali, chiamati cellule CAR-CIK (Cytokine Induced Killer), in grado di “smascherare” le cellule leucemiche, preservando quelle sane.
I risultati dello studio, pubblicati sulla rivista scientifica internazionale Blood Advances, sono stati ottenuti per ora in cellule in coltura e in animali di laboratorio.
Secondo gli autori essi rappresentano un passo avanti significativo verso lo sviluppo di una terapia efficace e tollerabile contro la leucemia mieloide acuta (LMA) dei bambini e degli adulti, recidivante o refrattaria ai trattamenti convenzionali.
Lo studio, riporta una nota della Fondazione, si inserisce nel processo di evoluzione della terapia CAR-T, necessario per dare una risposta efficace a patologie molto complesse e aggressive come la leucemia mieloide acuta.
A differenza di quelli già in uso nella terapia CAR-T (dove vengono prelevati e modificati i linfociti T dei pazienti), in questo studio sono state utilizzate le cellule CAR-CIK, linfociti speciali particolarmente adatti ad aggredire le cellule malate e ben tollerati dai tessuti sani. Per generare queste cellule, i linfociti T sono estratti dal sangue di un donatore (e non più dal paziente) attraverso un processo più semplice e meno costoso che non richiede, peraltro, l’utilizzo di vettori virali (si tratta di virus inattivati, utilizzati nelle CAR-T per modificare il DNA dei linfociti e renderli cellule-farmaco contro il tumore).
“L’approccio con cellule CAR-T ingegnerizzate – commenta Andrea Biondi, Direttore scientifico della Fondazione Tettamanti e dell’IRCSS San Gerardo dei Tintori e corresponding author dell’articolo – ha dimostrato un elevato potenziale terapeutico in diverse malattie oncoematologiche recidivanti o refrattarie alle terapie convenzionali, migliorando la sopravvivenza dei pazienti. Purtroppo, la loro applicazione nel trattamento della LMA è stata limitata dall’assenza sulla membrana delle cellule leucemiche di un antigene sufficientemente specifico contro cui indirizzare le ‘cellule terapeutiche’ CAR-T. I due principali antigeni bersaglio individuati finora, CD123 e CD33, sono, infatti, presenti anche sulla superficie di diversi tipi di cellule sane. Tra queste ultime sono comprese quelle indispensabili per la formazione delle cellule del sangue (cellule staminali/progenitrici ematopoietiche) e per l’integrità dei vasi sanguigni (cellule endoteliali). Colpire singolarmente tali bersagli con cellule CAR-CIK citotossiche si tradurrebbe in effetti collaterali inaccettabili per i pazienti”.
“Per superare questo ostacolo – spiega Sarah Tettamanti, ricercatrice della Fondazione Tettamanti e last author dello studio, – abbiamo pensato di costruire cellule CAR-CIK dotate di due recettori di membrana specifici, uno anti-CD123 IL3-zetakine a bassa affinità di legame e uno anti-CD33 che agisce da co-stimolatore. Insieme sono in grado di riconoscere contemporaneamente e in modo bilanciato i corrispondenti antigeni tumorali e di attivarsi per uccidere soltanto le cellule che li espongono entrambi sulla membrana in elevata quantità (CD123+/CD33+). Le cellule che hanno queste caratteristiche sono principalmente quelle leucemiche “mature” e le cellule staminali leucemiche resistenti alla chemioterapia. Negli esperimenti effettuati in cellule in coltura e in animali di laboratorio con LMA è risultato che le cellule CAR-CIK dotate di anti-CD123 IL3-zetakina a bassa affinità e anti-CD33 sono in grado di riconoscere in modo selettivo le cellule leucemiche CD123+/CD33+ e di distruggerle, senza aggredire le cellule sane che esprimono invece uno o l’altro di questi stessi antigeni”.
Lo studio è stato realizzato grazie alla collaborazione tra i ricercatori della Fondazione Tettamanti, dell’Università di Perugia, dell’Università di Milano-Bicocca e del LUMICKS di Amsterdam (Paesi Bassi).
“Trattandosi di una ricerca per ora condotta in cellule in coltura e in animali di laboratorio, ricordano i ricercatori, sono necessari ulteriori studi e approfondimenti nel contesto clinico con i pazienti, per verificare se gli esiti ottenuti possano avere effettive applicazioni terapeutiche nei bambini e negli adulti colpiti da LMA”.
