Tumore ovarico. Ecco come l’Endotelina accende l’interruttore delle metastasi

È un insieme di segnali nelle cellule tumorali a dare il via alla corsa delle cellule stesse verso l’invasione dei tessuti che le circondano. Un team di ricercatori dell’Istituto Nazionale Tumori Regina Elena (IRE) di Roma ha scoperto un nuovo meccanismo molecolare che spiega come l’endotelina promuove la formazione delle metastasi. Lo studio condotto da Laura Rosanò, pubblicato sulla rivista Oncogene, ha messo in luce il ruolo dell’endotelina e della proteina adattatrice beta-arrestina nell’attivare un membro della famiglia delle Rho GTPasi, RhoC, nel processo di invasione del carcinoma ovarico.
 
Per migrare da un tumore primario, una cellula tumorale deve cambiare forma e riuscire a penetrare il tessuto connettivo circostante, conosciuto come matrice extra-cellulare. Fa tutto questo grazie a delle protrusioni, chiamate invadopodi, che rilasciano enzimi in grado di causare una degradazione della matrice che circonda il tumore.
 
Queste protrusioni sono guidate da filamenti di actina, che costituiscono una sorta di scheletro in grado di mantenere la struttura cellulare. Il team di ricercatori ha ora scoperto che la proteina RhoC regola l’actina in seguito all’attivazione del recettore dell’endotelina, permettendo alle cellule tumorali di invadere. Lo studio è stato finanziato da AIRC –  Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro.
 
Già qualche anno fa la ricercatrice Laura Rosanò insieme al team di ricerca dell’Istituto Regina Elena guidato da Anna Bagnato avevano rivelato l’attività delle due proteine, endotelina e beta arrestina, che collaborano alla comparsa delle metastasi nei tumori dell'ovaio. “Non era chiaro però che cosa regolasse esattamente il rimodellamento dell’actina durante questo processo – sostiene Rosanò – siamo riusciti a osservare che l’endotelina in collaborazione con la b-arrestina, utilizza un nuovo partner, PDZ-RhoGEF, per attivare RhoC, stimolare la formazione delle protrusioni e degradare il tessuto circostante. Conoscere i meccanismi mediante i quali ciò accade permette di intervenire sulla cellula cancerosa in modo mirato, per fermare il processo di metastatizzazione con farmaci specifici”.
 
Lo studio pubblicato su Oncogene rivela anche come neutralizzare gli effetti indotti dall’endotelina, utilizzando il farmaco molecolare macitentan. “In modelli sperimentali di carcinoma ovarico – conclude Anna Bagnato – il trattamento con il macitentan inibisce la formazione di metastasi con un doppio attacco: quello contro il microambiente tumorale e quello mirato sulle cellule tumorali del carcinoma ovarico. Bloccando i recettori dell’endotelina, espressi sia sulle cellule tumorali che sulle cellule endoteliali, il macitentan arresta la formazione delle metastasi e di nuovi vasi che nutrono il tumore”.
 
Questo studio – precisa Ruggero De Maria, direttore scientifico IRE – ci ha permesso di comprendere meglio i meccanismi alla base dell'invasione tumorale e della formazione delle metastasi. La possibilità di bloccare l'attività dell'endotelina con nuovi farmaci disponibili offre nuove prospettive terapeutiche molto promettenti.”