La gestione dell’obesità entra sempre più in una fase nuova: non basta ottenere una perdita di peso significativa, diventa essenziale mantenerla nel tempo. È questo il messaggio principale che emerge dai nuovi dati presentati da Eli Lilly and Company sugli studi di fase avanzata ATTAIN-MAINTAIN e SURMOUNT-MAINTAIN, presentati al 33° Congresso Europeo sull’Obesità (ECO), in corso a Istanbul. I risultati sono stati pubblicati rispettivamente su Nature Medicine e The Lancet.
Dai risultati dei due studi, pubblicati rispettivamente su Nature Medicine e The Lancet, le persone affette da obesità già trattate con incretine iniettabili alla massima dose tollerata hanno mantenuto nel lungo periodo gran parte della perdita di peso dopo il passaggio a orforglipron, terapia orale sperimentale nello studio ATTAIN-MAINTAIN, oppure a una dose più bassa di tirzepatide nello studio SURMOUNT-MAINTAIN.
Il tema è centrale perché l’obesità è una malattia cronica e recidivante, che richiede continuità terapeutica e strategie sostenibili nel lungo periodo. I nuovi dati spostano quindi l’attenzione dalla fase iniziale di perdita di peso alla capacità di conservare il risultato raggiunto.
“I trial SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN spostano il focus dalla perdita di peso iniziale alla durabilità e ai benefici cardiometabolici a lungo termine. Un cambio di prospettiva importante, che riflette la complessità clinica dell’obesità: una patologia cronica che richiede un trattamento continuativo nel tempo. – afferma Paolo Sbraccia Professore Ordinario di Medicina Interna, Università degli Studi di Roma “Tor Vergata” e Direttore della UOC di Medicina Interna e del Centro per la Cura dell’Obesità, Policlinico Tor Vergata. – I dati sono chiari: sia con tirzepatide che con orforglipron la perdita di peso viene mantenuta senza recupero significativo. ATTAIN-MAINTAIN, in particolare, supporta una continuità dei risultati in termini di efficacia nel passaggio iniettivo a orale e, pur senza implicare un’equivalenza diretta tra le due formulazioni, avvalora l’ipotesi di una continuità terapeutica”.
SURMOUNT-MAINTAIN: tirzepatide mantiene la perdita di peso
Lo studio SURMOUNT-MAINTAIN è uno studio di fase 3b, randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo, della durata complessiva di 112 settimane. Ha coinvolto 441 pazienti adulti con obesità o sovrappeso e comorbilità legate al peso, senza diabete di tipo 2. Tutti i partecipanti hanno ricevuto tirzepatide in aperto per 60 settimane alla dose massima tollerata, pari a 10 mg o 15 mg. Dopo questa fase, i pazienti che avevano raggiunto almeno il 5% di perdita di peso e tolleravano il trattamento sono stati randomizzati per 52 settimane a tirzepatide 5 mg, tirzepatide alla dose massima tollerata o placebo.
L’endpoint primario era dimostrare la superiorità della continuazione del trattamento con tirzepatide, sia alla dose ridotta di 5 mg sia alla dose massima tollerata, rispetto al placebo in termini di variazione percentuale del peso corporeo alla settimana 112.
I dati indicano che, alla settimana 112, i pazienti che hanno continuato tirzepatide alla dose massima tollerata hanno mantenuto in media tutta la perdita di peso precedentemente ottenuta. Anche la riduzione della dose a 5 mg ha consentito di mantenere in media la grande maggioranza del peso perso, con uno scostamento medio di 5,6 kg.
Nel dettaglio, nello studio SURMOUNT-MAINTAIN il peso corporeo medio dei pazienti passati da tirzepatide MTD a tirzepatide MTD era 112,2 kg all’inizio, 89,5 kg dopo 60 settimane di trattamento con tirzepatide MTD e 88,7 kg dopo 52 settimane di mantenimento. Nel gruppo passato da tirzepatide MTD a tirzepatide 5 mg, il peso corporeo medio era 113,4 kg all’inizio, 89,0 kg dopo 60 settimane e 94,6 kg dopo il periodo di mantenimento.
Per quanto riguarda l’endpoint primario, i soggetti che hanno continuato a ricevere tirzepatide alla dose massima tollerata hanno perso 25,2 kg, pari al 22,4%, mentre quelli passati alla dose ridotta di 5 mg hanno perso 19,2 kg, pari al 17,0%, rispetto al basale dopo le 60 settimane di perdita di peso iniziale e le 52 settimane di mantenimento.
ATTAIN-MAINTAIN: il passaggio a orforglipron e la continuità del risultato
Lo studio ATTAIN-MAINTAIN ha valutato invece il mantenimento del peso dopo il passaggio a orforglipron, agonista orale del recettore GLP-1 da assumere una volta al giorno. Lo studio consisteva in due coorti di fase 3b, randomizzate, in doppio cieco e controllate con placebo, della durata di 52 settimane, condotte su adulti con obesità o sovrappeso e comorbilità legate al peso che avevano precedentemente completato lo studio comparativo SURMOUNT-5.
ATTAIN-MAINTAIN ha randomizzato 376 partecipanti negli Stati Uniti in rapporto 3:2 a ricevere orforglipron alla dose massima tollerata di 14,5 mg o 17,2 mg, oppure placebo, in aggiunta a dieta sana e attività fisica. Lo studio è stato condotto utilizzando una formulazione sperimentale di orforglipron a dosaggi equivalenti alle compresse di orforglipron.
L’endpoint primario era dimostrare che orforglipron fosse superiore al placebo nella percentuale di mantenimento della riduzione del peso corporeo tra i partecipanti che avevano raggiunto una fase di stabilizzazione del peso con tirzepatide o semaglutide nello studio SURMOUNT-5. Il plateau di peso è stato definito come una variazione del peso corporeo inferiore al 5% tra la settimana 60 e la settimana 72 dello studio SURMOUNT-5.
Alla settimana 52, i partecipanti passati da semaglutide MTD a orforglipron hanno mantenuto tutta la perdita di peso precedentemente raggiunta tranne 0,9 kg. Quelli passati da tirzepatide MTD a orforglipron hanno mantenuto la perdita di peso con uno scostamento medio di 5,0 kg. In termini percentuali, i partecipanti passati rispettivamente da semaglutide o tirzepatide a orforglipron hanno mantenuto dopo un anno l’82,4% e il 78,0% della perdita di peso precedentemente ottenuta.
Nel programma ATTAIN-MAINTAIN, il peso corporeo medio dei partecipanti provenienti da semaglutide era 113,5 kg all’inizio dello studio SURMOUNT-5, 95,0 kg al passaggio alla terapia orale, cioè all’inizio di ATTAIN-MAINTAIN, e 95,9 kg dopo 52 settimane di trattamento orale di mantenimento. Nei partecipanti provenienti da tirzepatide, il peso medio era 115,8 kg all’inizio, 90,9 kg al passaggio alla terapia orale e 95,9 kg dopo 52 settimane di mantenimento.
In entrambi gli studi, tirzepatide e orforglipron hanno mostrato profili di sicurezza coerenti con quelli osservati nei precedenti studi di fase 3.
In ATTAIN-MAINTAIN, gli eventi avversi più comuni con orforglipron rispetto al placebo sono stati nausea, 18,8% contro 4,1%; stitichezza, 13,1% contro 4,1%; vomito, 8,3% contro 3,4%; e diarrea, 7,4% contro 7,5%. I tassi di interruzione del trattamento per eventi avversi nei pazienti randomizzati a placebo o orforglipron sono stati del 4,8% per orforglipron da semaglutide, 7,6% per placebo da semaglutide, 7,2% per orforglipron da tirzepatide e 6,3% per placebo da tirzepatide.
In SURMOUNT-MAINTAIN, gli eventi avversi più comuni durante il periodo di mantenimento con tirzepatide MTD e tirzepatide 5 mg rispetto al placebo sono stati diarrea, 7,2% e 4,9% contro 1,1%; vomito, 6,5% e 0,7% contro 0%; e nausea, 5,8% e 4,2% contro 2,2%. I tassi di interruzione del trattamento per eventi avversi durante il mantenimento con tirzepatide MTD, tirzepatide 5 mg e placebo sono stati rispettivamente dello 0%, 0,7% e 0%.
Il dato di fondo è che la gestione farmacologica dell’obesità si sta orientando verso strategie continuative, personalizzabili e potenzialmente adattabili alle esigenze del paziente nel tempo. Il mantenimento del peso dopo il trattamento iniziale rappresenta infatti una delle sfide più complesse nella pratica clinica.
“L’obesità è una malattia cronica che richiede un trattamento a lungo termine, e i pazienti hanno bisogno di più opzioni che possano seguire nel lungo periodo», ha affermato Kenneth Custer, Ph.D., vicepresidente esecutivo e presidente di Lilly Cardiometabolic Health. “Siamo incoraggiati dai risultati di SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN, che hanno dimostrato che sia tirzepatide che orforglipron, un GLP-1 orale da assumere una volta al giorno, hanno garantito un mantenimento duraturo della perdita di peso. Lilly si impegna a fornire alle persone diverse opzioni terapeutiche nel loro percorso di dimagrimento”.
Tirzepatide e orforglipron: due approcci differenti
Tirzepatide è un agonista doppio dei recettori GIP e GLP-1 a somministrazione settimanale. Agisce su recettori coinvolti nella regolazione dell’appetito e riduce l’apporto calorico, con effetti probabilmente mediati dall’influenza sull’appetito. Sono inoltre in corso studi su tirzepatide nella malattia renale cronica e sulla morbilità e mortalità nell’obesità.
Orforglipron è invece un agonista orale del recettore GLP-1 a piccole molecole, non peptidico, da assumere una volta al giorno, in qualsiasi momento della giornata, senza restrizioni legate all’assunzione di cibo e acqua. Secondo il comunicato, è stato approvato dalla FDA per il trattamento di adulti affetti da obesità o di alcuni adulti in sovrappeso con problemi di salute correlati al peso, per ridurre l’eccesso di peso corporeo e mantenere la perdita di peso a lungo termine, in associazione a dieta ipocalorica e aumento dell’attività fisica. Orforglipron è stato scoperto da Chugai Pharmaceutical Co., Ltd. e concesso in licenza da Lilly nel 2018.
I risultati di SURMOUNT-MAINTAIN e ATTAIN-MAINTAIN indicano che, dopo una perdita di peso ottenuta con incretine iniettabili alla massima dose tollerata, è possibile mantenere nel tempo una quota rilevante del beneficio raggiunto attraverso diverse strategie: la prosecuzione di tirzepatide alla dose massima tollerata, la riduzione a tirzepatide 5 mg oppure il passaggio a orforglipron.
Il valore clinico di questi dati risiede soprattutto nella prospettiva di lungo periodo. Per una malattia cronica come l’obesità, la sostenibilità del trattamento, l’aderenza e la disponibilità di opzioni terapeutiche differenti diventano parte integrante dell’efficacia. In questo senso, i nuovi studi contribuiscono a ridefinire l’obiettivo della terapia: non solo perdere peso, ma mantenere nel tempo i risultati ottenuti.
