Cancro. È complice una proteina coinvolta nel corretto ‘montaggio’ dei geni

La proteina RBM4, una molecola fondamentale nel processo di splicing genico (il particolare processo di ‘montaggio’ dei geni), risulta drasticamente ridotta in numerose forme di tumore. Ad affermarlo, è un gruppo di ricercatori della University of North Carolina (UNC) School of Medicine negli Stati Uniti, che ha pubblicato i risultati dello studio su Cancer Cell. Secondo i ricercatori, questo risultato apre una nuova prospettiva di studio di terapie che contrastino l’alterato pathway genetico responsabile della proliferazione e della diffusione della malattia.   
 
Nel genoma umano ci sono circa 25mila geni, che sono uniti per formare vari tipi di RNA messaggero e dare luogo alle varie differenti proteine che costituiscono nostra ‘impalcatura’. Un po’ come un regista che monta insieme i pezzi della scena di un film creando ‘sequenze alternative’, spiegano i ricercatori, riarrangiando il film in maniera differente; allo stesso modo avviene nella genetica, mediante il processo chiamato splicing alternativo. Riprendendo il paragone cinematografico, la proteina RBM4 è un importante tecnico del montaggio del film.
 
In generale, “storicamente, gli scienziati non sono soliti andare a colpire quelle proteine ​​nellecellule tumorali che sono coinvolte nello splicing", ha affermato Zefeng Wang, PhD, professore associato nel dipartimento di farmacologia e senior author della rivista Cancer Cell. "È tutto un altro paio di maniche in termini di regolazione genica nel cancro".
 
In particolare, i ricercatori hanno individuato 20 proteine coinvolte nel regolare lo splicing alternativo, studiando poi le variazioni dell’attività di queste proteine nei tumori umani e animali. In particolare la RBM4 risulta diminuita nei tessuti malati rispetto ai tessuti sani e nei pazienti con cancro alla mammella e al polmone è drasticamente ‘sotto-controllata’. Infatti, "nelle cellule normali, la RBM4 inibisce lo splicing alternativo", illustra il professore. "Essa fa sì che i geni passino da una forma lunga ad una breve. Per uno dei geni che stiamo studiando, che si chiama Bcl-x, desideriamo la forma breve perché presenta proprietà anti-cancro". Quando i livelli della proteina RBM4 sono bassi, invece, viene prodotta la forma più lunga del gene, che gioca un ruolo nel promuovere lo sviluppo tumorale e le metastasi. “In modelli murini, abbiamo dimostrato che l'attivazione della RBM4 può invertire la progressione del cancro", ha affermato Wang. Di fatto, è importante che sia presente la giusta quantità di RBM4, in modo che i geni si uniscano in maniera corretta tra loro, spiega il professore.
 
Inoltre, il gruppo ha anche scoperto che la RBM4 svolge un ruolo nel controllare un altro regolatore di splicing, chiamato SRSF1, che è altamente espresso in alcune cellule tumorali. "La cosa interessante è che RBM4 inibisce in realtà l'espressione di SRSF1 e quindi controlla lo splicing di molti target di SRSF1 in maniera opposto. Questo ci ha nuovamente mostrato perchè la RBM4 ha un'attività come un soppressore del tumore”.
Ed ora, l’obiettivo è scoprire cosa fa sì che la proteina diminuisca. "Vogliamo capire se siamo in grado di utilizzare la RBM4 come bersaglio e manipolarla. Probabilmente dobbiamo colpire più di un solo obiettivo per il trattare i pazienti affetti da cancro, ma riteniamo che la RBM4 sia un obiettivo veramente importante".
 
Lo studio è stato finanziato dal National Cancer Institute.
 
Viola Rita
 
*Yang Wang et al., "The Splicing Factor RBM4 Controls Apoptosis, Proliferation, and Migration to Suppress Tumor Progression", Cancer Cell, Volume 26, Issue 3, p374–389, 8 September 2014, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ccr.2014.07.010